Сара Лиу беше лекувана от левкемия като тийнейджър. Тя присъства на дипломирането си в гимназията на четиричасов пропуск от детска болница „Люсил Пакард“ Станфорд и беше плешива под бялата си дипломна шапка, с превързана ръка там, където получаваше химиотерапевтични лекарства.

каза Мондже

Лиу оцеля от рак и изпитанията на лечението си и дълги години процъфтяваше. Но днес, на 53 години, тя се мъчи да запомни имената на всички онколози от Станфорд, които са й помогнали, въпреки че ги почита, че са й спасили живота. Много години по-късно лечението на рака в детството - химиотерапия и лъчение - остави мозъка й объркан.

Понякога се изпуска по време на разговор или докато чете абзац; мозъкът й просто се изключва, каза тя.

Когато мозъкът й се умори, тя не може да се съсредоточи върху разглежданата задача и не е в състояние да следва разказ, независимо дали е в книга или в телевизионно предаване. И тя често забравя нещата. Лиу каза, че е благодарна, че е оцеляла, но оцеляването й дойде с голяма цена.

"Мисля, че е пълен мит, че преживявате петгодишната преживяемост и това е, ясно сте. По-специално за педиатричните ракови заболявания това не е вярно. Всички тези лекарства и радиация имат силен ефект", каза Лиу, жител на Бъркли, Калифорния. "Оцелявате, но цената, която плащате, за да оцелеете, може да бъде много травмираща."

Тя е сред легионите на оцелелите от рак, страдащи от химио мозък, неврологично разстройство, официално известно като когнитивно увреждане, свързано с химиотерапията.

По-голямата част от пациентите, преодолели рака, изпитват състоянието, което се характеризира с умствена мъглявина, забавено мислене, проблеми с паметта, невъзможност за многозадачност и понякога тревожност, каза невро-онкологът д-р Мишел Монже, доцент по неврология и неврологични науки в Станфорд.

Няма лечение, въпреки че някои лекарства могат да помогнат за минимизиране на симптомите, каза Монже, който съветва пациентите да се консултират с невролог, запознат със състоянието. Тя каза, че има и някои доказателства, че аеробните упражнения подобряват когнитивните способности след терапия на рака.

"Ракът не се прави, когато ракът изчезне", каза Мондже. "Трябва да проследим доста сериозните последици от тези животоспасяващи терапии и да се надяваме да насърчим регенерацията и излекуването на щетите, нанесени от тези много мощни лечения."

През последните две десетилетия Monje изучава когнитивно увреждане, свързано с раковата терапия, заедно с малка общност от невролози в цялата страна, които проучват биологията, която е в основата на разстройството.

Две от основните лечения на рак, лъчева и химиотерапия, могат да доведат до когнитивни затруднения, въпреки че въздействието на черепната радиация е по-силно и напредва по-бързо. Учените са разпознавали ефектите на радиацията върху мозъка в продължение на десетилетия, но едва наскоро са започнали да оценяват истинското въздействие на химиотерапията върху мозъка.

Последните проучвания на Monje, публикувани през 2018 г. в Клетка и миналата година в Неврон, са разкрили каскада от клетъчни събития, причинени от обичайното химиотерапевтично лекарство метотрексат, което може да наруши мозъчната функция и когнитивните способности. Освен това тя и нейните колеги са идентифицирали две молекули, които могат да предотвратят увреждането и да възстановят нормалната мозъчна обработка, поне при мишки.

"Никога не знаете какво се случва при преминаване от мишка към човек. Насърчава ни обаче, че тези лекарства са действали при редица напълно различни заболявания на мишките", каза д-р Франк Лонго, професор и председател по неврология в Станфорд който си е сътрудничил с Monje.

"Смятаме, че наистина се насочваме към основен механизъм. Това ни дава малко повече надежда, че ефектите, които наблюдаваме при мишки, може да се появят и при хората."

Monje каза, че мисли за мозъка на химиотерапията като за "прекъсване на пластичността", грешка в способността на мозъка да се променя и адаптира.

"Мисля, че може да се обърне", каза тя. "Много се надявам, че ще можем наистина да лекуваме и възстановяваме щетите, причинени от нашите необходими, но токсични терапии за рак."

Около 15,5 милиона американци са преживели рак и се очаква броят им да нарасне до 20 милиона до 2026 г., според Националния институт по рака. Смята се, че поне половината от тези лица могат да страдат от дългосрочни ефекти от лечението, което може да попречи на тяхната работоспособност, успех в училище и изпълнение на ежедневни задачи, каза Монже.

Симптомите „ограбват“ душата на пациентите

Педиатричният онколог от Станфорд Пол Фишър, д-р, припомни една пациентка, която се смути, защото имаше проблеми с намирането на път в квартала си седем години след лечението на рак на мозъка. Той беше съпричастен, но не можеше да предложи лекарство.

"Тя караше детето си на училище и се изгуби. Тя беше просто извън себе си", казва Фишър, професор по детска невроонкология на семейство Бейрне.

„Най-завладяващото е, когато хората са достатъчно осъзнати, както тя беше, за да знаят, че не са човекът, който бяха - те осъзнават, че имат дефицити.

„Мислене, говорене, памет - това си ти“, каза той. "Това е самата част от вашата душа. Това е онова, което е опустошително за хората. Ограбва им душата."

Някои проучвания на жени с рак на гърдата показват, че дори 20 години по-късно някои имат толкова сериозни когнитивни проблеми, че не могат да се върнат на работното си място и да възвърнат нивото на функциите, които са имали преди терапията, каза Монже.

При децата с рак дългосрочните ефекти са още по-дълбоки, тъй като лекарствата атакуват мозъка по време на ключово време в развитието, каза тя. Тези деца може да не успеят да завършат колеж или да живеят самостоятелно, особено ако са имали лъчетерапия на мозъка, каза тя.

"Те може никога да не карат кола. Може никога да не се женят. Това наистина променя живота", каза Мондже, чиято клиника е фокусирана върху лечението на деца с мозъчни тумори. "Разбира се, това е спектър, тъй като някои се справят по-добре от други. Със сигурност познавам докторанти и докторанти, лекувани от рак в детска възраст. Има много променливи. Но това е голям проблем."

Интересът на Monje към състоянието е предизвикан през 2000 г., когато тя е била студентка по медицина в Станфорд. При лечението на пациенти с рак тя беше обезпокоена да види толкова много хора, страдащи от негативни дългосрочни неврологични последици, особено тези, които са имали лъчева терапия.

Тя продължи да завърши докторска степен. в неврологията в Станфорд, където тя се обедини с д-р Тео Палмър, професор по неврохирургия, за да изследва как лъчетерапията влияе на хипокампуса, област на мозъка, централна за формирането на спомени и една от малкото области, в които нови невроните се образуват през целия живот.

За тяхна изненада изследователите установиха, че лъчението на мозъка при лабораторни мишки причинява вреда, като активира микроглията - имунните клетки в мозъка, които заобикалят невроните. Микроглията причинява възпаление, което предотвратява образуването на нови неврони.

Когато на мишките е дадено общото противовъзпалително лекарство индометацин, то обръща вредата и възстановява нормалната мозъчна функция, съобщават учените през 2003 г. в списанието Наука. Като следствие от тези открития, клиницистите сега предпазват хипокампуса на пациента по време на лъчева терапия.

"Сега е много добре установено, че микроглиите играят очарователни и разнообразни роли в развитието и развитието на нервната система", каза Мондже. "Но по това време идеята за микроглия, влияеща върху развитието на невроните - уау, това беше неочаквано." Това също беше намек за нещата, които предстоят.

Потвърждаване валидността на химио мозъка

Един от колегите на Monje по време на пребиваването си в свързаната с Харвард обща болница в Масачузетс, д-р Йорг Дитрих, проведе ранни проучвания на мозъка с химиотерапия. В едно публикувано през 2006 г., неговият екип тества три често срещани химиотерапевтични лекарства и анализира ефекта им рамо до рамо върху човешки ракови клетки в лабораторията и нормални мозъчни клетки и установи, че лекарствата са по-смъртоносни за мозъчните клетки, отколкото за раковите клетки.

Тяхната работа също показа, че незрелите клетки на мозъка, прогениторните клетки, които са от решаващо значение за поддържане на мозъчната пластичност през целия живот, са особено уязвими на химиотерапия.

Констатацията противоречи на това, което клиницистите отдавна твърдят - че психическата мъгла след лечението на рака е само знак, че пациентите са депресирани заради заболяването си, каза Дитрих.

"Наистина трябваше да работим срещу тази догма в тази област в продължение на около 20 години", каза Дитрих, професор по неврология в Харвард, който ръководи клиника, фокусирана върху неврологичните ефекти на химиотерапията и лъчението. Тъй като никой не искаше да вярва, че лекарствата, насочени към ракови заболявания извън централната нервна система, могат да проникнат през кръвно-мозъчната бариера и да навредят на мозъчните клетки, онкологичната общност непрекъснато се притискаше към тази група изследвания.

"Мисля, че в областта на онколозите и доставчиците имаше просто огромно безпокойство, че съществува риск от увреждане на мозъка, но те не искаха да признаят това, защото наистина нямаше алтернатива", каза той.

Той каза, че почвата е започнала да се променя преди около 10 години, когато се натрупват доказателства, потвърждаващи, че лекарствата против рак всъщност могат да насочат мозъка и да навредят на поддържащата система на мозъка - глиалните клетки, които подхранват и защитават невроните и съставляват около половината от клетките в мозъка и гръбначния мозък.

Глиалните клетки включват не само микроглията, но и астроцитите - звездовидни клетки, които помагат на невроните да получат хранителни вещества и да поддържат връзките си с други клетки - и олигодендроцити, които помагат за изграждането на миелина, защитната обвивка, която изолира мозъчните клетки и позволява бързо предаване на сигнали между тях. Без миелин сигналите стават забавени или объркани.

Наскоро лабораторията на Monje завърши изследване върху лабораторни мишки, което показва как раковото лекарство метотрексат разрушава тези три вида глиални клетки. В едно проучване нейният екип установява, че лекарството първо активира микроглията, за да предизвика възпаление. Това предизвика реакция на астроцитите. Това от своя страна наруши образуването на олигодендроцити.

Мишките в проучването реагираха, като се движеха бавно и показваха признаци на тревожност, нарушено внимание и проблеми с паметта. Тези промени продължават най-малко шест месеца след като животните получават метотрексат, дълго време в живота на мишка.

Най-важното е, че изследователите установиха, че когато дават на животните съединение, което изчерпва микроглията, експериментално лекарство, наречено Plexxikon 5622, то коригира каскадата от повреди и мишките се държат нормално, каза д-р Ерин Гибсън, ръководител на изследването и бивш постдокторант в лабораторията на Monje.

Това беше първият път, когато учените показаха, че прекъсванията във взаимодействията между множество клетъчни типове в околната среда около невроните са източникът на тяхното отклонено поведение след химиотерапия, каза Гибсън, сега асистент по психиатрия и поведенчески науки.

В ретроспекция резултатът изглежда логичен, Monje каза: "Как могат да функционират невроните, когато около тях има цялата тази дисфункция?"

След като статията, описваща това изследване, беше публикувана през декември 2018 г. в списанието Клетка, Monje се е чула с оцелели от рак от цялата страна, които с облекчение са намерили обяснение за проблемите, които са ги измъчвали след лечение, каза тя.

"Много хора ми писаха и казаха:" Благодаря. Не разбрах защо не мога да се върна на работа. Всички мислеха, че съм просто луд или депресиран. Не е това. Това е реално ", каза тя.

„Трябва да се повиши осведомеността относно когнитивните увреждания, свързани с лечението на рак“, добави тя. "Хората трябва да бъдат съветвани за това. Те трябва да знаят, че има учени и лекари, които работят, за да направят това по-добро, въпреки че все още нямаме лек за това."

Намиране на решения

Когато Лиу прочете статията в „Клетка“, тя каза, че на практика плаче от радост, знаейки, че може да има помощ. "Това беше първата надежда, която някога съм имала след рака си", каза тя. „Защото дотогава чувах само„ непоправими щети “. За първи път усетих, че може да има нещо, което не просто облекчава болката, но всъщност прави нещата по-добри. "

Monje каза, че би искала да тества въздействието върху химио мозъка на съединение, което временно изчерпва микроглията, като Plexxikon 5622, тъй като тези клетки са спусъка за каскадата от негативни ефекти и изискват възстановяване до по-полезно, по-малко вредно състояние . Нейният план е да направи повече тестове върху животни с оглед на клинично изпитване след няколко години.

Междувременно учените от нейната лаборатория са посочили друго възможно лечение. Водени от постдокторант, д-р Анна Джерати, те се фокусираха върху протеин, наречен мозъчно-получен невротрофичен фактор или BDNF. Обикновено невроните освобождават BDNF, който прави много неща, включително подбуждане на олигодендроцити за изграждане на миелин.

Но изследователите установяват, че когато мозъкът е изложен на метотрексат, полученото микроглиално възпаление намалява BDNF, произвеждано от неврони, и олигодендроцитите губят способността си да образуват миелин в отговор на невронната активност - процес, наречен миелинова пластичност, който допринася за ученето и памет. В изследването, публикувано през юли 2019 г. в Neuron, мишките, изложени на метотрексат, са нарушили мозъчната функция в резултат.

В търсене на решение Монже се обърна към Лонго, създавайки партньорство, което показва как научните интереси понякога могат да се сближат по неочаквани начини. По-ранни работи показват, че BDNF се прихваща към олигодендроцитите чрез рецептор, наречен TrkB. Случи се така, че Лонго беше разработил малка молекула, един вид ускорител на TrkB, че той тестваше в лабораторията като възможна терапия за болестта на Алцхаймер, Паркинсон и Хънтингтън.

Изследователите тестваха усилвателя на TrkB в мишки с компрометирани химиотерапии и, забележително, миелинът на животните се нормализира и мозъчната им функция беше възстановена. Както Monje, така и Longo се съгласяват, че молекулата, LM22A-4, може да бъде чудесна перспектива за лечение на химиологичен мозък.

„Това е основна стъпка - когато откриете изцяло нов механизъм, който се поддава на терапевтиката“, каза Лонго, професор по медицина Джордж Е. и Люси Бекер.

Въпреки че Longo има драматични резултати, използвайки LM22A-4 за лечение на дегенеративни заболявания при лабораторни мишки, той все още не го е тествал при хора. Така че не е известно как хората могат да реагират на съединението, каза той.

Но има много въпроси, на които трябва да се отговори първо, каза Мондже, като например кога пациентите трябва да получат медикаментозно лечение за противодействие на химиологичния мозък. И в двете проучвания лечението веднага следва експозиция на метотрексат. Сега тя изучава употребата на LM22A-4 в различни моменти от времето след терапията на рака.

"Ами ако някой все още страда от когнитивно увреждане 10 години по-късно? Може ли това да е жизнеспособна терапевтична стратегия за него? Или това е нещо, което трябва да направим веднага след терапията?" - попита Монже. "Все още не знаем това."

Дори времето, в което се провежда лечението, може да промени, каза Гибсън, който е циркаден биолог. Тя каза, че проучванията показват, че времето, в което пациентите получават химиотерапевтични лекарства, може драматично да повлияе на ефективността на лекарствата. Същото може да се случи и с лекарствата, използвани за борба с ефектите от химио и радиацията.

"Има ли случаи през деня, когато глиалните клетки могат да бъдат по-малко податливи на разрушаване от химиотерапевтичен агент? Имаме някои ранни индикации, които може да са верни", каза Гибсън, която провежда това изследване в лабораторията си в Станфорд. "Така че може да има терапевтична стратегия, при която само промяната на временния компонент на приложението да смекчи някои от тези неврологични дефицити."

Търси светия граал

Monje каза, че учените също трябва да разберат защо промените в микроглията след химиотерапия са толкова трайни. Клетките остават активирани дълго след излагане на метотрексат, което означава, че те претърпяват някои основни промени, каза тя. Тази упоритост помага да се обясни защо пациентите продължават да имат когнитивни проблеми години след лечението.

„Представете си, че сте паднали и сте натъртили коляното, но коляното ви е било възпалено завинаги“, каза Фишър. "Някои от лекарствата и радиацията причиняват това трайно активиране на възпалението. Все едно имате натъртено коляно завинаги. И това е голям проблем."

Дитрих каза, че ключът към противодействието на щетите е да се създаде хранителна среда за невроните.

„Мисля за това като за свещения граал“, каза той. "Вземете случая с дървото, което няма достатъчно вода. Проблемът е не толкова в дървото. Микросредата не дава достатъчно на листата и тя се разпада."

Monje каза, че не е известно дали други лекарства против рак могат да имат същото въздействие върху мозъка като метотрексат, който е особено лош актьор, когато става въпрос за когнитивно увреждане. Някои изследвания обаче предполагат подобен модел сред другите агенти за борба с рака.

"Има и други лекарства, за които е описано директно активиране на микроглията, но трябва да направим по-цялостно проучване на това", каза тя. "Възможно е различните лекарства против рак да действат по различен механизъм. Тогава ще се нуждаем от различна стратегия."

Оцелелият от рак Лиу каза, че е функционирала добре години наред след лечението си, като е завършила докторска степен в UC-Berkeley на английски и е владеела добре мандарин и френски. Но един ден през 2006 г., докато преподаваше в клас в Бъркли, тя имаше предупредителен знак за нещата, които предстоят.

„Оправих се пред класа, който преподавах“, каза тя. "Трябваше да го фалшифицирам и да пусна класа рано."

Тя започна да има все по-чести пропуски в паметта.

„Когато за пръв път започна, това наистина ме уплаши“, каза тя. „Помислих си:„ Губи ли си ума? “ Единственото нещо, което мога да направя, е да почивам мозъка си. Просто легна и се съсредоточавам върху дишането, без разсейване. Помага. "

Тя бяга повечето дни, но й липсва издръжливост, за да прави повече маратони. Тя изучава биохимия онлайн с много кратки изблици - тя иска да може да разбере науката, която стои зад нейното състояние. И тя пише книга за преживяванията си, събирайки заедно предишни публикации и години на бележки, но има ограничена умствена енергия за писане сега.

Monje казва, че Liu се е справяла изключително добре с течение на времето, особено като се има предвид, че е била изложена на интензивна химиотерапия и черепна радиация.

"Тя е забележителна с това колко много е постигнала въпреки тези големи предизвикателства", каза Мондже. "За мен е толкова разочароващо да виждам моите пациенти като Сара да се борят с тези ежедневни тежести и все още да не могат да предложат повече възстановителна терапия."

Лиу каза, че чувства огромна стойност във взаимоотношенията лекар-пациент, тъй като тя и Мондже "имат споделено разбиране за цената на химиотерапията, скръбта, докато наблюдаваме спада, знаейки, че правим най-доброто, което можем, в двата края, за себе си и неразказани други. "