Субекти

Резюме

Клиничните проучвания показват, че алдостеронът и солта са независимо свързани с хипертония, сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност. Съвсем наскоро проучвания при хора показват, че подобно на животните, ендогенният прием на алдостерон и хранителната сол имат не само отделни, но и комбинирани ефекти за ускоряване на влошаването на органите-мишени. Взаимодействието между алдостерон и сол има важни клинични последици, тъй като комбинираните ефекти и на двете могат да бъдат сведени до минимум, ако не се избегнат, чрез намаляване на приема на сол. Това взаимодействие може също да бъде прекъснато чрез блокиране на ефектите на алдостерон, с използване на антагонисти на минералокортикоидните рецептори, или чрез намаляване на ефектите на алдостерон чрез адреналектомия, при пациенти с алдостерон, произвеждащ аденом. Освен това, намаляването на алдостерон или блокадата може да намали апетита за сол.

Въведение

Наблюдателни проучвания и клинични проучвания, проведени в обща популация показват, че по-високият прием на сол е свързан с развитие на хипертония или влошава хипертонията, която вече е налице. Голяма част от доказателствата признават намаляването на солта в храната като една от най-важните интервенции в областта на общественото здраве за предотвратяване и намаляване на честотата на сърдечно-съдови (CV) заболявания, зависими и независимо от ефекта на кръвното налягане (BP). 1 Въпреки че някои проучвания 2, 3 съобщават данни, които се противопоставят на подхода на общественото здраве за намаляване на хранителната сол, всяко от тях е срещнало критики относно методологията и интерпретацията на данните.

Алдостеронът е стероиден хормон, синтезиран в зоналната гломерулоза на надбъбречната кора и действа като физиологичен регулатор на баланса на сол и вода. Той насърчава задържането на натрий в дисталния бъбречен канал. Първичният алдостеронизъм (PA), който в момента се счита за най-често лечима и потенциално лечима причина за хипертония, 4 е нарушение, при което производството на алдостерон е неподходящо високо за преобладаващия натриев статус в организма, относително автономно от системата ренин-ангиотензин (която се потиска) и не се потиска чрез натриево натоварване. Докато доста повишените нива на алдостерон изглеждат безвредни, когато физиологично и подходящо се стимулират от диета с ниско съдържание на сол, прекомерното и автономно производство на алдостерон в ПА води до прекомерно задържане на натрий и вода и последващо повишаване на АН. 5

В тази статия ние обсъждаме ефектите на алдостерона и хранителната сол, отделно и в комбинация, върху хипертонията и влошаването на органите на прицела.

Алдостерон и хипертония

БА се смяташе за рядко заболяване в продължение на почти 40 години, до началото на 90-те години, когато нашата група, прилагайки съотношението алдостерон/ренин към хипертониците (а не само тези, които бяха хипокалиемични) успя да отчете изненадващо високо разпространение на БА. 6 По-ранни проучвания също предполагат високото разпространение на PA. 7, 8, 9 Тъй като тези доклади, многобройни проучвания потвърждават, че PA е много по-често, отколкото е било демонстрирано в историята с разпространение, вариращо от 3 до 32%. 10

Разпространението на PA изглежда е свързано с тежестта на хипертонията. Мосо и др. 11 скринирани над 600 пациенти с хипертония за БА. Тежестта на нелекуваната хипертония се определя за всеки субект. Общото разпространение на PA е 6,1%. Разпространението обаче нараства прогресивно с тежестта на хипертонията. При пациенти с хипертония в стадий 1, разпространението на PA е само 2%, което не се различава от нормотензивните контроли; при пациенти с хипертония от етап 2, разпространението на PA е 8%; и при пациенти с хипертония в етап 3, разпространението е 13%. Резултатите са клинично значими при доказване, че вероятността от ПА се увеличава с увеличаване на тежестта на хипертонията, така че пациентите с лека хипертония са с нисък риск, докато пациентите с тежка хипертония са с висок риск от ПА. PA е особено често при пациенти с резистентна хипертония с разпространение, съобщено на ∼ 20% от няколко групи по света. 12

Други проучвания съобщават доказателства за излишък на алдостерон при пациенти с резистентна хипертония, но без окончателно потвърждаване на диагнозата ПА. В проспективно проучване пациентите с резистентна хипертония са получавали спиронолактон (12,5–25 mg на ден) в допълнение към сегашното си лечение. 13 Систоличният и диастоличният АН се намаляват съответно с 25 и 12 mm Hg след 6 месеца лечение. Налице е подобно намаляване на АН при пациентите в сравнение с тези без БА. Освен това, понижаването на АН не се прогнозира от изходните плазмени нива на алдостерон или ренин или от 24-часов алдостерон в урината и намаляването на АН е подобно при афро-американски и бели пациенти. В различно проучване 279 пациенти с резистентна хипертония, плазмен алдостерон, съотношение алдостерон към ренин и 24-часов алдостерон в урината са значително по-високи при пациенти с резистентна хипертония, отколкото при пациенти с контролирана хипертония (с използване на ⩽ 2 лекарства) или нормален АН. 14 Мозъчен тип натриуретичен пептид и предсърден натриуретичен пептид също са по-високи при пациенти с резистентна хипертония, което предполага, че разширяването на вътресъдовия обем може да бъде един механизъм на резистентност към лечението.

Сериозни дългосрочни последици от нелекувания излишен алдостерон

CV риск

Сравненията в напречно сечение на пациенти с ПА и пациенти с хипертоничен контрол показват, че първите са с повишен риск от сърдечно-съдови заболявания. Милиез и др. 15 сравнени пациенти с ПА с контролни (не-ПА) пациенти, съвпадащи по тежест и продължителност на хипертонията. Пациентите, за които е потвърдено, че имат ПА, са имали повече от 4 пъти по-голяма вероятност от инсулт, 6,5 пъти по-голяма вероятност да са имали предишен инфаркт на миокарда, 2–3 пъти по-голяма вероятност да имат хипертрофия на лявата камера (LV), диагностицирана с ЕКГ или ехокардиограма и повече от 12 пъти по-вероятно да развият предсърдно мъждене (Таблица 1).

При хора ранните клинични проучвания, тестващи АСЕ-инхибитори при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, показват, че плазменият алдостерон предсказва последваща заболеваемост и смъртност, което предполага допринасяща роля на алдостерона в прогресията на установената систолна дисфункция. 19 Частично въз основа на това наблюдение, RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) е започнато, за да се оцени ползата от добавянето на спиронолактон към конвенционално лечение при пациенти със сърдечна недостатъчност клас III или IV от Нюйоркската сърдечна асоциация с фракция на изтласкване ⩽ 35%. 20 пациенти (н= 1663) са били разпределени на случаен принцип по двойно-сляп начин да получават или спиронолактон 25-50 mg, или съответстващо плацебо, докато са били лекувани с АСЕ инхибитор и бримков диуретик. След ∼ 2 години проследяване, спиронолактонът намалява смъртността с 30% и хоспитализациите при обостряне на застойна сърдечна недостатъчност с 35%. Намаляването на смъртността в рамото на спиронолактон се дължи главно на по-нисък риск от смърт от прогресивна сърдечна недостатъчност и внезапна смърт. Тези резултати бяха значими при демонстрирането на активиране на минералокортикоидния рецептор като основна терапевтична цел в патогенезата на застойна сърдечна недостатъчност.

В EPHESUS (Проучване за ефикасност и оцеляване при сърдечна недостатъчност на Eplerenone след остър миокарден инфаркт) по-селективният блокер на минералокортикоидните рецептори еплеренон е тестван при пациенти със сърдечна недостатъчност след остър миокарден инфаркт. 21 Над 6600 пациенти с фракция на изтласкване на ЛН ⩽ 40% са рандомизирани 3–14 дни след остър миокарден инфаркт на еплеренон 25–50 mg дневно или плацебо в допълнение към конвенционалната медицинска терапия с АСЕ инхибитор или ангиотензин рецепторен блокер (ARB), диуретици, β-блокери и коронарна реперфузионна терапия според случая. Лечението с еплеренон намалява смъртността от всички причини с 15% и смърт от CV или хоспитализация от сърдечна недостатъчност, остър миокарден инфаркт, инсулт или камерна аритмия с 13%. Тези констатации разширяват резултатите от проучването RALES за имплициране на алдостерон като важен медиатор на СС риск след инфаркт на миокарда, усложнен от нарушение на систолната функция.

При пациенти с PA алдостеронът предизвиква сърдечни промени, характеризиращи се с хипертрофия на LV, увеличени размери на кухината и намалена диастолна функция, които изглежда са несъразмерни с повишаването на АН. 22 Например, в италианско проучване 26 пациенти с аденом, продуциращ алдостерон (APA), са имали значително увеличена дебелина на интервентрикуларната преграда (IVS) и задната стена (PW) и индексите на масата на LV (LVMI) и намалено ранно диастолично пълнене на LV в сравнение с подобен брой пациенти с първична хипертония, съобразени с възрастта, пола, расата, индекса на телесна маса, случайния кръвен АД и известната продължителност на хипертонията. 23.

В по-нататъшен опит за оценка на НВ-зависими CV ефекти на излишъка на алдостерон, ние изследвахме нормотензивни пациенти с фамилен хипералдостеронизъм тип I (FH-I). Тези пациенти се характеризират със свръхпроизводство на алдостерон и регулиране на алдостерон от адренокортикотропен хормон (ACTH), а не от ангиотензин II. 24 Чрез генетично тестване на членове на известни засегнати семейства, изследователите успяха да идентифицират и наемат за това проучване лица с FH-I (и биохимично потвърден излишък на алдостерон), които все още не са хипертоници. В това проучване тези нормотензивни пациенти с FH-I са имали биохимично потвърдено излишък на алдостерон, което е свързано с по-голяма дебелина на стените на ЛН и доказателства за намалена диастолична функция на ЛН в сравнение с лица с нормотензивен контрол, съответстващи на възраст, пол и 24-часова амбулаторна АН. Следователно това проучване демонстрира, че излишъкът на алдостерон е свързан с повишено ремоделиране на ЛН и диастолна дисфункция дори при липса на хипертония.

Повишените нива на алдостерон също са свързани с бъбречно увреждане при хората. Няколко наблюдателни проучвания показват, че пациентите с PA имат по-високи нива на екскреция на протеин в урината в сравнение с пациенти с първична хипертония. Проучването за първично разпространение на алдостеронизъм в Италия (PAPY) проспективно определя екскрецията на албумин в урината при 490 пациенти с хипертония, за 64 от които е потвърдено, че имат ПА. 27 Пациенти с PA, независимо дали се дължат на APA или IHA, са имали по-високи 24-часови екскреции на уринен албумин, отколкото пациентите с първична хипертония, въпреки сходните нива на BP.

Механизмите, свързани с индуцирано от алдостерон увреждане на бъбреците, изглежда са свързани не само с директното увреждане на тъканите, но също така и с хемодинамичните промени. Екскрецията на протеин в урината при пациенти с излишък на алдостерон вероятно е свързана, поне отчасти, с разширяване на вътресъдовата течност и последващо увеличаване на скоростта на гломерулна филтрация (т.е. хиперфилтрация). Сечи и др. 28 проспективно сравняват бъбречната функция на 50 пациенти с БА с тази при пациенти с първична хипертония, съобразена с възрастта, пола, индекса на телесна маса и прогнозната продължителност на хипертонията. Пациентите с ПА са проследявани средно 6,4 години след лечение с адреналектомия или антагонист на минералокортикоидните рецептори спиронолактон. Въпреки подобното намаляване на АН, намаляването на скоростта на гломерулна филтрация и албуминурията са значително по-големи в групата с РА, което предполага, че индуцираната от алдостерон протеинурия при хората е свързана с разширяване на вътресъдовия обем и последващи увеличения на скоростта на гломерулна филтрация. Такъв ефект не изключва директните токсични ефекти на алдостерона върху гломерулната структура, като възпаление и фиброза, отделно от хиперфилтрационните ефекти.

Сол и хипертония

Наблюдателни проучвания и клинични проучвания, проведени при популации с общо и хипертонично заболяване, показват, че високият хранителен прием на сол е свързан с по-висок BP. Например, в проучването INTERSALT, многонационална оценка, която включва повече от 10 000 нормотензивни и хипертоници от 52 популации, разликите в поглъщането на натрий в храната от 100 mmol на ден са свързани с разлики в систоличния BP от ∼2,2 mm Hg след корекция на възрастта, секс, отделяне на калий, индекс на телесна маса и прием на алкохол. 29 Положителната връзка между поглъщането на сол и нивото на АН изглежда е по-силна при пациенти с хипертония. Мета-анализите предполагат, че интервенцията с ниско съдържание на сол при пациенти с хипертония намалява систоличния и диастоличния АН съответно с 3,7–7,0 и 0,9–2,5 mm Hg. 30

сърдечна недостатъчност

Сравнение на 24-часовите стойности на амбулаторното кръвно налягане по време на диета с ниско и високо съдържание на сол. От Pimenta и др. 31