Ейми Т. Хътчисън

1 Медицинско училище в Аделаида, Университетът в Аделаида, Аделаида SA 5000, Австралия; [email protected] (A.T.H.); [email protected] (G.A.W.)

храненията

2 Южноавстралийски институт за здраве и медицински изследвания (SAHMRI), Северна тераса, Аделаида SA 5005, Австралия

Гари А. Уитър

1 Медицинско училище в Аделаида, Университетът в Аделаида, Аделаида SA 5000, Австралия; [email protected] (A.T.H.); [email protected] (G.A.W.)

2 Южноавстралийски институт за здраве и медицински изследвания (SAHMRI), Северна тераса, Аделаида SA 5005, Австралия

Леони К. Хайлброн

1 Медицинско училище в Аделаида, Университетът в Аделаида, Аделаида SA 5000, Австралия; [email protected] (A.T.H.); [email protected] (G.A.W.)

2 Южноавстралийски институт за здраве и медицински изследвания (SAHMRI), Северна тераса, Аделаида SA 5005, Австралия

3 Изследователски институт Робинсън, Университетът в Аделаида, Северна Аделаида SA 5006, Австралия

Резюме

Разпространението на диабет тип 2 продължава да нараства в световен мащаб и достига пандемични размери. Представата, че това се дължи на затлъстяването, произтичащо от прекомерна консумация на енергия и намалена физическа активност, е прекалено опростена. Циркадният десинхрон, който се случва, когато физиологичните процеси противоречат на времето, наложено от вътрешните часовници, също насърчава затлъстяването и влошава толерантността към глюкозата при модели на мишки и е характеристика на съвременния начин на живот на човека. Целта на този преглед е да подчертае това, което е известно за метаболизма на глюкозата при животински и човешки модели на циркадна десинхронност и да проучи доказателствата дали промените във времето на хранене допринасят за нарушения в метаболизма на глюкозата, секрецията на чревни хормони и риска от типа 2 диабет. И накрая, ние изследваме дали ограничаването на приема на храна до отделни периоди от време, ще предотврати или обърне отклоненията в метаболизма на глюкозата с оглед подобряване на метаболитното здраве при работещите на смени и при по-общо изложени на риск от хронични заболявания като диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания.

1. Общ преглед

Процентът на диабета тип 2 бързо се увеличава в световен мащаб и се очаква да допринесе основно за тежестта на заболяванията в Австралия до 2023 г. [1]. Затлъстяването, особено коремното затлъстяване и затлъстяването на черния дроб са основен фактор за развитието на диабет тип 2. В допълнение към ефектите от енергийния дисбаланс и неоптималната консумация на хранителни вещества, натрупващите се данни сочат, че денонощната десинхронност, определена като когато физиологичните процеси са извън хармонията с вътрешните часовници, може да бъде допринасящ и модифицируем фактор за развитието на тип 2 диабет [2].

2. Циркадни ритми и въздействия върху метаболизма

Циркадните ритми се колебаят с почти 24-часова ритмичност при постоянни условия и могат да бъдат постигнати чрез външни сигнали. От основно значение за поддържането на циркадния часовник е супрахиазматичното ядро ​​(SCN) в мозъка, което се увлича от цикъла светлина/тъмнина чрез фоторецептори на ретината в ретино-хипоталамусния тракт. SCN също се увлича от цикъла на сън/събуждане, физическата активност и периодите на гладуване и хранене [10,11,12]. Понастоящем циркадните часовници са идентифицирани в почти всички тъкани и клетъчни типове, където те регулират локалните метаболитни процеси, включително глюкозна и липидна хомеостаза, освобождаване на хормони, имунен отговор, стомашно-чревна подвижност и храносмилателни процеси [13]. Докато тези „периферни часовници“ получават информация от SCN, тяхната фаза е чувствителна към други външни фактори, включително наличието на хранителни вещества [14].

Молекулярната основа на циркадното време се осигурява от транскрипционни/транслационни контури за обратна връзка, центрирани върху транскрипционните активатори; циркаден локомоторен изходен цикъл kaput (CLOCK) и ARNT-подобен на мозъка и мускулите 1 (BMAL1), които действат като положителни елементи в цикъла за обратна връзка. CLOCK и BMAL1 задвижват транскрипция на шест гена, кодиращи репресор, три гена за период (per1, per2, per3), два гена за крипто-хром (cry1 и cry2), транскрипционен фактор Rev-Erbα и един промоторен ген RORα [15]. Доказано е, че този основен молекулярен часовник с почти 24-часова периодичност и повече от 25% от транскриптома, протеазомата и отскоро фосфо-протеазомата [16] циклира във временно оркестрирани вълни. През последното десетилетие много проучвания показват, че избиването на цялото тяло или специфично за тъканите избиване на циркадните гени на часовника ще предизвика дълбоки промени в метаболизма. Тези открития включват повишено затлъстяване, нарушен глюкозен толеранс и намалена продължителност на живота [3,4]. Много от тези генни нокаути също показват отклонения в схемите на хранене и ядат повече през деня, което може независимо да допринесе за промени в метаболизма [3,4].

3. Метаболитни последици от циркадната десинхрония (хора)

Епидемиологичните проучвания показват, че работниците на смени са изложени на повишен риск от развитие на затлъстяване и диабет тип 2 [17]. Едно проспективно проучване при жени показва, че повишеният риск от диабет тип 2 е само частично медииран от по-голямото наддаване на тегло при работещите на смени [18]. Интересното е, че разпространението на метаболитния синдром също е по-високо при мъжете, които преди това са се занимавали със смени, в сравнение с тези, които никога не са извършвали работа на смени [19]. Това може да означава, че тези нарушения в метаболизма не са напълно обратими.

Метаболитни последици от циркадната десинхрония (предклинични модели)

Периодите на хранене и на гладно са важни външни синхронизатори за периферните осцилатори. Изследвания върху мишки показват, че гладуването за 24 часа изравнява повече от 80% от ритмично експресираните транскрипти в черния дроб [22]. Един механизъм, чрез който това се случва, е чрез активиране на 5 'AMP-активирана протеин киназа (AMPK), която фосфорилира плач, насочвайки го към разграждане. Постенето също инхибира механистичната цел на активността на рапамицин (mTOR), която влияе на стабилност [23], и предизвиква декартна синхронизация.

Проучванията показват, че храненето на гризачи само през деня (когато това нощно животно обикновено спи) увеличава телесното тегло в сравнение с животните, хранени ad libitum [24]. Подобни отговори са наблюдавани при мишки, хранени с високо съдържание на мазнини, със значително по-голямо наддаване на тегло и по-лош толеранс към глюкоза при мишки, хранени през деня, в сравнение с мишки, хранени през нощта [25]. Интересното е, че храненето на мишки с три дискретни „хранения“ в конфигурация, която имитира типично време за хранене на човека (еквивалентът на мишката на 7 ч., 12 ч. И 20 ч., С малко повече калории, осигурени по време на обяд и вечеря, отколкото закуска) доведе до фазов напредък на периферния часовник [26]. Метаболитните въздействия от това не са оценени, но няма ефект върху телесното тегло. Въпреки това, кратката продължителност и необходимостта от въвеждане на ограничение от 20% калории като цяло, за да се осигури навременно завършване на храненето, биха могли да повлияят на този отговор.

Мишките, които се хранят с високомаслена диета (HFD), ad libitum, показват намалени дневни ритми в приема на храна и ядат повече по време на фазата на почивка [24]. Този ненормален модел на хранене и липсата на определен период на гладно нарушава цикличния модел на експресия на периферните часовници и целите надолу по веригата и може да обясни поне някои от метаболитните последици, които се наблюдават в резултат на диета с високо съдържание на мазнини [27, 28]. Докато обсъждането на ефектите на хранителните вещества върху циркадните ритми е извън обхвата на този преглед и това е обстойно прегледано от други [29], важно е да се признае, че хранителните вещества имат потенциала да действат като цайтгебри. Като такъв, съставът на диетата може да повлияе на степента на десинхронност, която настъпва. Доказателствата при хората обаче са оскъдни и изискват допълнителни проучвания.

4. Глюкозен метаболизъм, чревни хормони и циркадни ритми

Подобно на много други системи, постпрандиалната гликемия е под циркадна регулация [30]. При хората тестовете за хранене, които се извършват вечер, водят до хипергликемичен отговор спрямо идентични ястия, които се дават сутрин, дори когато има еднаква продължителност на гладуването между храненията [31,32,33]. Това увреждане на глюкозния толеранс вечер е резултат от намалена секреция на инсулин, както и периферна и чернодробна инсулинова резистентност [32,34,35,36], което се случва независимо от цикъла на сън/бодърстване и хранене/гладуване [36, 37].

5. Могат ли по-малки несъответствия в процеса на метаболизъм да нарушат времето за хранене?

6. Съответствие на приема на храна с телесни часовници

Храненето с ограничено време (TRF) описва диетичен подход, при който храната се предлага ad libitum за кратък период от време всеки ден. Мишките, които се хранят с високо съдържание на мазнини, при условия ad libitum показват намалени дневни ритми в приема на храна и метаболизма в покой. И обратно, осигуряването на мишки с диета с високо съдържание на мазнини при условия с ограничено време (т.е. за 9–12 часа), само през нощта, нулира периферните часовници и отменя много от метаболитните последици от HFD. Това включва възстановяване на дневните колебания в енергийния разход в покой и метаболизма на чернодробната глюкоза [27]. Подобен отговор е наблюдаван при индуцирани от диета затлъстели мишки, с TRF, намаляващи хиперинсулинемия, чернодробна стеатоза и възпаление [50]. Интересното е, че когато слабите животни са преминали на TRF-HFD, но им е бил разрешен достъп ad libitum до диета с високо съдържание на мазнини в продължение на 2 последователни дни в седмицата (симулираща „уикенд“), се поддържат слаби телесни тегла и метаболитни профили [50]. Редица проучвания на TRF показват положителни ефекти при различни модели на метаболитни заболявания при гризачи, като най-често избираното време е 8 часа достъп до храна, по време на активната фаза [28,51]. Тези проучвания показват, че TRF ще отмени метаболитните последици от лошите хранителни навици, поне при мишки.

Има много наблюдателни изследвания на лица, които предприемат ислямския ритуал на гладуване през месец Рамадан [56,57,58,59,60,61,62]. По същество Рамадан е протокол за хранене с ограничено време, който изисква хората да се въздържат от ядене и пиене през светлата част на деня. Предвид представените данни за животните, преминаването към предимно нощен режим на консумация на храна, характеризиращ Рамадан, може да се предвиди да окаже неблагоприятно въздействие върху метаболитното здраве. И обратно, повечето проучвания отчитат благоприятни подобрения в липидите в кръвта, включително намаляване на общия и липопротеин с ниска плътност (LDL) -холестерол, триглицериди и повишаване на липопротеините с висока плътност (HDL) -холестерол [56,57,60,61,62]. Някои от тези ползи за здравето може да се дължат на леко ограничаване на енергията и умерена загуба на тегло, което обикновено се наблюдава в отговор на Рамазан гладуване [56,57,61,62]. Съобщава се обаче и за постпрандиална хипергликемия [63], повишена кръвна захар на гладно и влошаване на гликемичния контрол [57,64]. Спекулираме, че прилагането на TRF протокол през нощта ще бъде от полза за регулиране на телесното тегло и сърдечно-съдовите резултати, но не и за гликемичния контрол.

Към днешна дата са пилотирани и два други протокола TRF. В едната бяха наети 8 индивида, които бяха със затлъстяване и съобщаваха, че се хранят поне 14 часа на ден [44]. Хората бяха инструктирани да ограничат приема на храна до 10-11 часа на ден, без други инструкции за хранене. TRF води до загуба на тегло от 3,3 кг след 16 седмици, което се запазва в продължение на 12 месеца. Трябва да се отбележи, че точният график на TRF беше избран самостоятелно и участниците съкратиха двата края на деня си (средно 1000–2030 часа) и нямаше контролна група. В друго проучване слабите здрави мъже са яли ad libitum срещу 13 h/ден TRF (0600–1900) в продължение на 2 седмици всеки. Условието на проучването TRF доведе до по-малко консумация на храна и до -0,4 kg загуба на тегло в сравнение с наддаване от +0,6 kg при условия ad libitum [68]. В нито една публикация не са докладвани резултати от метаболизма за здравето, което затруднява установяването дали съществуват полезни ефекти върху здравето, освен загуба на тегло. Ограниченият брой проучвания с малки размери на извадката, липса на адекватен контрол, както и липсата на данни, отчитащи ефектите на TRF при лица със затлъстяване, подчертава необходимостта от допълнителни изследвания в тази област.

Последният аспект, който остава, е дали нестабилното хранене ще промени контрола на глюкозата. Доколкото ни е известно, две проучвания при хора са изследвали частично тази концепция. Участниците бяха помолени да ядат между 3–9 хранения на ден или да ядат 6 хранения на ден по едно и също време всеки ден в продължение на 2 седмици. Нередовният модел на хранене причинява инсулинова резистентност в отговор на хранене с високо съдържание на въглехидрати при жени, които са слаби [69] и са с наднормено тегло [70], въпреки че кръвната захар на гладно не се различава при условията на хранене. Тези проучвания предполагат, че непостоянните модели на хранене също могат да предизвикат инсулинова резистентност, но са необходими по-дългосрочни проучвания.

7. Заключения

Съществува общо вярване, че консумацията на повече енергия през деня е за предпочитане пред вечерната. Малко проучвания са изследвали това в перспектива при хора или за какъвто и да е период от време. Независимо от това, храненето с ограничено време показа обещание като инструмент за смекчаване на метаболитните последствия от индуцирано затлъстяване при модели на мишки. Липсват доказателства за добро качество на TRF като диетичен подход за подобряване на контрола на глюкозата при хората. Необходими са контролирани опити и трябва да се определи дали има подход в подхода, като същевременно се има предвид практичността на превеждането на този подход в общността.

Благодарности

Леони К. Хайлброн се финансира от бъдеща стипендия, Австралийски изследователски съвет (FT120100027).