Кони Санчес

външен източник, Lundbeck Research USA Inc., Парамус, Ню Джърси, САЩ

Елин Х. Рейнес

b Международни клинични изследвания, H. Lundbeck A/S, Копенхаген, Дания

Стюарт А. Монтгомъри

c Imperial College School of Medicine, University of London, London, UK

Резюме

Въведение

Според класическата дефиниция на SSRI, селективността за инхибиране на поглъщането на 5-HT се определя по отношение на способността на дадено лекарство да инхибира обратното поемане на норепинефрин и SSRI често се наричат ​​един клас лекарства, базиран на това определение. Има обаче публикувани доказателства от предклинични фармакологични проучвания in vitro и in vivo (напр. Sanchez и Meier, 1997) и клинични проучвания за ефикасност (Montgomery et al., 2007; Rao, 2007; Kasper et al., 2009b; Montgomery and Moller, 2009), които биха подкрепили значими разлики между SSRIs в техните ефекти. Освен това, литературата често предоставя вътрешнодисциплинални сравнения на лекарствата. Тази статия разглежда потенциалните разлики между клиничната, клиничната фармакология и неклиничните свойства на трите най-често предписвани SSRI, есциталопрам, пароксетин и сертралин и обсъжда потенциалната връзка между механистичните данни, получени в неклинични условия и от клинични изпитвания.

Клинична ефикасност и поносимост

Данните от плацебо контролирани и/или директни сравнения на ASRI есциталопрам спрямо SSRIs сертралин и пароксетин са изброени в таблица 1 и са описани по-долу.

маса 1

Обобщение на данните от клинични проучвания и мета-анализи, сравняващи профилите на ефикасност и поносимост на есциталопрам, пароксетин и сертралин

сравнителен

Ефикасност: клинични проучвания с есциталопрам и пароксетин

Проучване за превенция на рецидив на 325 пациенти, проведено с есциталопрам и пароксетин, включва 8 седмици първоначално лечение, последвано от 19-седмичен поддържащ период на лечение и накрая 1–2 седмичен период на постепенно прекратяване (Baldwin et al., 2006). Като цяло оттеглянето на пациенти поради липса на ефикасност (обикновено се нарича рецидиви) е значително по-рядко при есциталопрам, отколкото при пароксетин (Baldwin et al., 2006). В допълнение, лечението с пароксетин показва по-висока честота на прекратяване на симптомите, като чувство на напрежение, объркване и гадене, отколкото лечението с есциталопрам (Baldwin et al., 2007b).

В 24-седмично проучване с тежко депресирани пациенти есциталопрам е бил по-ефективен от пароксетин на 24 седмици и на 8 седмици на клинично значимо ниво, както се преценява от разликата в оценката на депресията на Montgomery – Åsberg (MADRS) от две точки, както и от анализът на ремитер (Boulenger et al., 2006). В пост-хок анализ на това проучване на пациенти с високо ниво на тревожност, идентифицирани като тези с изходна скала за оценка на тревожността на Хамилтън (HAM-A), по-голяма от 20 (n = 280), използвайки анализ на ковариацията, лечението с есциталопрам показва значително по-голямо подобрение както на симптомите на тревожност (оценка HAM-A), така и на симптомите на депресия (оценка MADRS), отколкото лечението с пароксетин (Boulenger et al., 2010). В това проучване общата честота на оттегляне на пациенти в групата на пароксетин е значително по-висока, отколкото в групата на есциталопрам (Boulenger et al., 2010).

При обобщен анализ на две проучвания беше показано, че на 6-месечен период есциталопрамът е значително по-ефективен и има значително по-малко оттегляния от пароксетин (Kasper et al., 2009a). Преглед установи, че есциталопрам е значително по-ефективен от циталопрам, пароксетин и дулоксетин на клинично значимо ниво, както се оценява от строгите критерии за разлика в анализа на отговорилите от 10% или две или повече точки разлика по MADRS (Montgomery and Moller, 2009) . Степента на отговор за есциталопрам (74%) също е била значително по-висока при есциталопрам, отколкото при тези сравнители (63%) (Montgomery and Moller, 2009). За дългосрочно лечение есциталопрам (n = 394) показва по-голяма средна разлика в лечението от изходното ниво, отколкото пароксетин (n = 383) по MADRS и Clinical Global Impression (CGI) при пост-хок анализ на две проучвания (Kasper et al ., 2009а). В допълнение, в подгрупата на тежко депресирани пациенти, есциталопрам демонстрира значително по-голямо подобрение в ефикасността от пароксетин (Kasper et al., 2009a).

Ефикасност: клинични проучвания с есциталопрам и сертралин

В 8-седмично сравнително проучване, есциталопрам и сертралин показват сходна ефикасност, степен на отговор (75 срещу 70%) и честота на оттеглени пациенти поради нежелани събития (2 срещу 4%) (Ventura et al ., 2007). Това проучване обаче може да е подценило ефикасността на есциталопрам поради пристрастието да позволява гъвкаво дозиране на сертралин в сравнение с ниската фиксирана доза есциталопрам при 10 mg/ден. В плацебо-контролирано проучване на гъвкаво дозирани есциталопрам и сертралин при пациенти с MDD, и двете лекарства се понасят добре с подобен отговор на лечението (съответно 60 и 62%) и ремисия (съответно 46 и 46%) в сравнение с плацебо (42 % отговор и 27% ремисия) след 8 седмици лечение (Alexopoulos et al., 2004).

Ефикасност: клинични проучвания със сертралин и пароксетин

В 24-седмично MDD проучване на продължаваща терапия (n = 353 пациенти), сертралин и пароксетин показват подобна много ниска честота на рецидиви, както се оценява от MADRS, CGI и въпросника за качеството на живот на Battelle (Aberg-Wistedt et al ., 2000). В друго проучване на MDD, подгрупата с най-малко умерена депресивна тежест и висока тревожност (n = 108) на изходно ниво, лечение с пароксетин, сертралин или флуоксетин в продължение на 10-16 седмици доведе до подобни резултати, измерени чрез подобряване на рейтинга на депресия в Хамилтън Резултати от скалата (HAM-D), проценти на отговор и ремисия (Fava et al., 2000b). Ефикасността на пароксетин и сертралин също е сравнена в проучване директно (флуоксетин също е включен в проучването; n = 284 пациенти с депресия) (Fava et al., 2002). След 10-16 седмици лечение, подобрението на симптомите на депресия и безсъние е сходно и за трите групи, измерено от HAM-D (Fava et al., 2002). Трябва да се отбележи, че тези две проучвания изглеждат недостатъчни за валидно заключение и продължителността на проучването може да не е идеална за наблюдение нито на остри ефекти, нито на дългосрочна ефикасност.

Ефикасност: мета-анализи

Като цяло резултатите от отделни добре проектирани и адекватно задвижвани рандомизирани контролирани проучвания трябва да имат приоритет както в научните, така и в регулаторните условия, докато мета-анализите винаги са post hoc и се считат за по-малко тежки. Антидепресантът се счита за превъзхождащ по отношение на ефикасността, ако има две или повече двойно-сляпи проучвания, при които е значително по-добре по отношение на първичната мярка за ефикасност, отколкото продавания антидепресант при условия на справедливо сравнение. Есциталопрам е изпълнил този критерий в седем проучвания, но нито сертралин, нито пароксетин не са могли да разчитат на едно-единствено проучване и следователно не могат да се считат за по-добри (Montgomery et al., 2007). Например, когато се сравняват ефикасността на по-новите лекарства, есциталопрам (23,7%) се класира по-високо от сертралин (20,3%) (Cipriani et al., 2009).

Поносимост: есциталопрам, пароксетин и сертралин

Изчерпателно литературно търсене на рандомизирани контролирани клинични проучвания установи, че около 60% от пациентите са имали поне едно нежелано събитие по време на лечение с антидепресант. Като цяло антидепресантите от ново поколение имат сходни профили на поносимост, като видовете нежелани събития обикновено включват диария, световъртеж, сухота в устата, умора, главоболие, гадене, сексуална дисфункция, изпотяване, тремор и наддаване на тегло (Cipriani et al., 2010 ). В заключение от мета-анализ, преразглеждащ 117 рандомизирани контролирани проучвания, включващи 25 928 участници и 12 антидепресанти от по-ново поколение, есциталопрам и сертралин показват превъзходен профил на поносимост, със значително по-малко прекратявания на пациентите в сравнение с други антидепресанти, включително пароксетин (Cipriani et al., 2009). В допълнение, мета-анализът показва значително по-висока честота на възникнала при лечението сексуална дисфункция за сертралин (~ 80%), отколкото за есциталопрам (~ 40%) (Serretti and Chiesa, 2009). Това е в съгласие с есциталопрам, който има най-висока кумулативна вероятност да бъде сред четирите най-добри лечения по отношение на приемливостта в неотдавнашен преглед: есциталопрам (27,6%), сертралин (21,3%) и пароксетин (0,2%) (Cipriani et al., 2009).

В сравнение с други SSRIs, по-висока честота на нежелани ефекти е показана за лечение с пароксетин, включително седация, запек, сексуална дисфункция, синдром на прекратяване, наддаване на тегло и вродени малформации, в преглед на директни проучвания (Marks et al., 2008). Преглед на поносимостта въз основа на данни от рандомизирани контролирани клинични проучвания, включващи около 4000 пациенти с краткосрочни и дългосрочни лечения, показва, че пароксетин е свързан със значително по-висока честота на нежелани събития, свързани със сексуална дисфункция, както и повече симптоми на прекратяване есциталопрам (Baldwin et al., 2007b). Като цяло тези констатации са в съответствие с неотдавнашен преглед на цялостния профил на пароксетин (Gibiino and Serretti, 2012).

Въз основа на сравнително проучване на пациенти с MDD (n = 284), лекувани със сертралин или пароксетин, групата на пароксетин показва значително по-голямо увеличение на теглото (измерено като дял на пациентите с увеличение на теглото> 7% от изходното ниво) от групата на сертралин (Fava et al., 2000a). Сборен анализ на пет проучвания при пациенти с MDD, социално тревожно разстройство и генерализирано тревожно разстройство показва, че преустановяването на лечението с есциталопрам води до значително по-ниски нива на симптоми на прекратяване, отколкото пароксетин и венлафаксин XR при MDD (P Таблица 2. Като цяло трите антидепресанта произвеждат добри профили на абсорбция, разпределение и клирънс при терапевтичните им дози. Есциталопрам е одобрен в клинични дози от 10 и 20 mg (с 5 mg в определени субпопулации или като начална доза) и когато се приема през устата достига Tmax за 5 часа, е 56 % свързан с протеина и достига стабилна концентрация в кръвта в рамките на 1-2 седмици (Sogaard et al., 2005; Rao, 2007; Spina et al., 2012). Пароксетин е одобрен в клинични дози от 12,5, 25, 37,5 и 50 mg дневно и когато се приема през устата, достига Tmax за 6–10 часа, свързва се с 95% протеин и достига стабилна концентрация в кръвта в рамките на две седмици (Hiemke и Hartter, 2000; Bourin et al., 2001) Сертралин е одобрен при по-високи клинични дози, т.е. с 50 mg дневно до 200 mg дневно за определени субпопулации, и когато се приема перорално, сертралин достига Tmax за 5–9 часа, свързва се силно с протеини (99%) и достига стабилна концентрация кръвта в рамките на 1 седмица (Hiemke и Hartter, 2000; MacQueen et al., 2001; DeVane et al., 2002). Често лечението със сертралин или пароксетин трябва да бъде титрирано от лекаря, за да се получи оптималната доза за отделния пациент.

Таблица 2

Фармакокинетичните и фармакодинамичните свойства на есциталопрам, пароксетин и сертралин

Аспектите на лекарствено-лекарствени взаимодействия осигуряват клинично значими разлики между есциталопрам, пароксетин и сертралин (Hiemke и Hartter, 2000). Трите изоензима на цитохром P450 (CYP), CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4, са отговорни за метаболизма на повечето лекарства; по този начин лекарствата с инхибиторна активност във всеки от трите CYP могат да бъдат склонни към лекарствено-лекарствени взаимодействия. Есциталопрам се метаболизира паралелно от най-малко два CYP ензима, CYP3A4 и CYP2C19 (и в по-малка степен от CYP2D6), и има слабо инхибиращо действие срещу други CYP ензими или P-гликопротеин (Rao, 2007), като по този начин има нисък потенциал за лекарствено-лекарствени взаимодействия. Както е показано в таблица 2, пароксетинът е мощен инхибитор на CYP2D6 и е SSRI, който най-вероятно причинява лекарствени взаимодействия (Richelson, 2001). Сертралин може да инхибира CYP2C9/19 и CYP2D6, но в по-малка степен от пароксетин, и по този начин има по-малка вероятност да причини лекарствени взаимодействия (Richelson, 2001). По този начин есциталопрам може да превъзхожда пароксетин и сертралин в това отношение.

Фармакологични механизми, свързани с клиничната ефикасност и поносимост

Основната цел, медиираща терапевтичните действия на есциталопрам, пароксетин и сертралин, е SERT и трите лекарства имат много висок афинитет към SERT (Таблица 3). Пароксетинът има най-висок афинитет при SERT, докато есциталопрамът има най-висока степен на селективност (т.е.> 1000 пъти спрямо голям брой рецептори и невротрансмитерни транспортери) в сравнение с пароксетин (> 200 пъти) и сертралин (> 60- сгънете). В споменатите по-горе клинични образни изследвания, трите антидепресанта се свързват със SERT в техните терапевтични дози при хора, с заетост ~ 80%.

Таблица 3

Ин витро фармакологичните профили на есциталопрам, пароксетин и сертралин

Данните от клиничните изпитвания, при сравненията директно и при метаанализите и както е описано в рецензиите на литературата, показват по-висока ефикасност за лечение на есциталопрам и сертралин при депресия, отколкото при пароксетин, като данните показват също, че есциталопрам е свързан с по-висока ефективност с други SSRI. Ефикасността на есциталопрам може поне отчасти да се отдаде на действията му в алостерични места на SERT (Chen et al., 2005a, 2005b; Sanchez, 2006; Nutt and Feetam, 2010; Zhong et al., 2009, 2012a, 2012b ). SERT има два типа свързващо място, ортостеричното свързващо място (наричано още основно място), към което се свързват есциталопрам и други SSRI, което води до инхибиране на неговата поглъщаща функция, и едно или повече алостерични места (Chen et al., 2005a, 2005b; Sanchez, 2006). Много проучвания са довели до задълбочена характеристика на алостеричния механизъм на есциталопрам (Wennogle and Meyerson, 1982; Plenge and Mellerup, 1997; Chen et al., 2005a, 2005b), въпреки че има съобщения, че и други съединения имат алостерична активност в SERT, но се характеризират по-слабо (Nandi et al., 2004; Nightingale et al., 2005; Boos et al., 2006).

При експерименти със свързване със SERT, алостеричната активност на есциталопрам се характеризира със способността му да удължава собствената си дисоциационна кинетика (Chen et al., 2005a, 2005b; Sanchez, 2006). Чрез свързване както с ортостеричните, така и с алостеричните места за свързване, есциталопрам предизвиква по-пълно и продължително инхибиране на поглъщането на 5-HT, което води до по-високи нива на извънклетъчните 5-HT in vivo и по-бързо десенсибилизиране на 5-HT1A авторецепторите, както беше прегледано по-рано (Sanchez et al ., 2004, 2006). Допълнителното изясняване на този механизъм включва in vitro, както и in vivo проучвания, показващи, че специфични мутации в SERT нарушават алостеричния ефект на есциталопрам и че R-циталопрам, по-малко активен енантиомер на циталопрам (циталопрам е и антидепресант), инхибира ефикасността на есциталопрам (Zhong et al., 2012a, 2012b). Това прави есциталопрам единственият свързан с SERT антидепресант, който показва двойни алостерични и хирални предимства (El Mansari et al., 2007; Nutt and Feetam, 2010; Zhong et al., 2012a, 2012b). По този начин, въпреки че есциталопрамът е получен от SSRI циталопрам, той по-нататък се нарича ASRI (Lam et al., 2009; Zhong et al., 2012a, 2012b) и тези молекулярни взаимодействия са изобразени на фиг. Както е отбелязано в таблица 3, пароксетинът също е алостеричен, но алостеричният му ефект е по-слаб (Chen et al., 2005b; Sanchez, 2006). За сравнение, сертралинът и много други антидепресанти (напр. Флуоксетин, дулоксетин и венлафаксин) нямат алостерична активност в SERT (фиг. 1b) (Chen et al., 2005a, 2005b).

Предполагаем модел, показващ, че есциталопрам, пароксетин и сертралин взаимодействат с първичните (ортостерични) и алостерични места на свързване в SERT, което води до диференциално повишаване на извънклетъчните нива на 5-НТ. Във всяка диаграма е показано, че SERT се намира в серотонергичните неврони и има първични и алостерични места на свързване. (а) При липса на лекарства-инхибитори, SERT изпълнява своята транспортна функция, която премахва извънклетъчния 5-HT; (b) SSRIs като сертралин не са в състояние да се свържат с алостеричния сайт и по този начин тяхното действие при повишаване на извънклетъчните нива на 5-НТ се медиира само през първичния сайт; (c) ASRI, като есциталопрам, се свързват както с първичните, така и с алостеричните места. Алостеричното свързване на сайта подобрява свързването им с първичния сайт, което води до по-изразено повишаване на извънклетъчните нива на 5-HT и потенциално сигнализиране чрез SERT-взаимодействащи протеини (SIP) (Sanchez et al., 2004; Zhong et al., 2012a, 2012b) . ASRI, алостеричен инхибитор на обратното поемане на серотонин; SERT, транспортер на серотонин; SSRI, селективен инхибитор на обратното поемане на серотонин. Чертежът се основава на предварително публикувани диаграми от Zhong et al. (2012a), с разрешение.

Фармакологични механизми извън инхибирането на SERT и предполагаемо функционално значение

Въпреки че се смята, че терапевтичните ефекти на есциталопрам, пароксетин и сертралин се медиират чрез действията им в SERT, някои странични ефекти също могат да бъдат обяснени с техните нецелеви ефекти върху други транспортери и рецептори (Richelson, 2001, 2003). Дейностите на есциталопрам, пароксетин и сертралин при някои от тези цели, като адренергичните α1, хистамин Н1 и холинергичните мускаринови М1 рецептори и допаминовия (DA) транспортер (DAT), са изброени в таблица 3 .