Преглед на статия том 2 брой 3

Kulvinder Kochar Kaur, 1

Проверете Captcha

Съжаляваме за неудобството: предприемаме мерки за предотвратяване на измамни подавания на формуляри от екстрактори и обхождане на страници. Моля, въведете правилната дума на Captcha, за да видите имейл идентификатор.

1 Катедра по човешка репродукция, Национален медицински университет, Индия
2 Катедра по неврология, Национален медицински университет, Индия

Кореспонденция: Kulvinder Kochar Kaur, Катедра по човешка репродукция, Национален медицински университет, Индия, тел. 91-181-9501358180

Получено: 30 април 2018 г. | Публикувано: 23 май 2018 г.

Цитат: Kaur KK, Allahbadia G, Singh M. Съществуващи и перспективни пътища за интервенция при лечение на затлъстяване по нов начин - преглед. MOJ Drug Des Develop Ther. 2018; 2 (3): 94-104. DOI: 10.15406/mojddt.2018.02.00035

Ключови думи: лекарства за затлъстяване, орлистат, лираглутид, римонабант, qsymia, лоркарсерин, пептидергични сигнални пътища

МС, метаболитен синдром; DM, захарен диабет; НЕТ, кафява мастна тъкан

Честотата на затлъстяването в развитите страни се е увеличила бързо с паралелно нарастване в развиващите се страни като Индия и Китай с най-голямо население. 1 Следователно необходимостта от ефективна терапия за същата е важна поради свързаните с нея заболявания като метаболитен синдром (МС), захарен диабет тип 2 (СД), хиперлипидемия и свързана заболеваемост и смъртност от ССЗ. В нашите по-ранни прегледи сме обхванали подробно медицинското управление на затлъстяването 2,3 и допълнително обхванали новите налични терапии, освен използването на насочване към кафява мастна тъкан (НДНТ). 4‒6 Тук допълнително актуализираме напредъка в нашето разбиране за подобряване на медицинското лечение, въпреки че до този момент човек няма ефективна постоянна медицинска терапия, за разлика от стабилните и дълготрайни ефекти на загуба на тегло, постигнати чрез бариатрична хирургия.

Лекарства против затлъстяване

Съществуват различни възможности за фармакотерапия на затлъстяването. Употребата на лекарства за затлъстяване е разрешена за пациенти с BM> 30Kg/m 2 или BMI> 27 kg/m 2, заедно с един или повече com или битбита като висок BP или тип 2DM. В комбинация с модификации на начина на живот лекарствената терапия може да подобри загубата на тегло с 3‒5 kg спрямо плацебо. Макар че това е умерена загуба, може би фармакотерапията е полезна за добавяне при пациенти, които намират плато при отслабване само с промени в начина на живот. Важно е, че за тази дългосрочна терапия е необходима, тъй като загубата на тегло, свързана с тази медикаментозна терапия, се възстановява при прекратяване на лечението.

Изтеглени лекарства

Въведени са много лекарства за затлъстяване, но въпреки че обещават, много от тях трябваше да бъдат оттеглени. Агентът за освобождаване на серотонин фенфлураминов индекс фенфлурамин са по-мощни лекарства за затлъстяване, които трябва да бъдат изтеглени от пазара поради съобщения за повишена сърдечна алуларна болест след употребата на тези лекарства. 7 Сибутрамин, който също влияе на системата 5НТ и повишен АД и сърдечен ритъм, трябваше да бъде оттеглен поради асоциация с висока честота на CVS събития и инсулт. 8 По същия начин римонабант, който показа голямо обещание като антагонист на канабиноидните рецептори с по-малко тегло, трябваше да бъде отстранен поради тежки психиатрични дефекти, включително суицидни тенденции. 9-11 Новата теория е, че лекарствената терапия е необходима през целия живот и може би е полезна за поддържане на теглото. Толерантността може да се развие и увеличаването на теглото настъпва дори при продължаване на лекарствения режим. Интермитентното дозиране се изследва като потенциална стратегия за предотвратяване на толерантност по време на дългосрочно лечение.

Наркотиците все още се използват

Първоначалното лекарство за затлъстяване, което все още се използва, е производно на амфетамин като фентермин, дезокси ефедрин и диетилпропион. Тези лекарства са централно действащи симпатомиметици с нежелани ефекти върху ЦНС като възбуда, халюцинации, неконтролирани движения, световъртеж, затруднено сън, раздразнителност, гадене, повръщане. 12 Толерантността се развива много бързо към тези агенти. Като такива те са одобрени само за 12-седмично лечение. Тъй като повишената HR може да бъде неблагоприятен ефект, терапията само с този клас лекарства не е оптимална за пациенти със затлъстяване.

Роля на qsymia (phen/top)

Прегледахме причината, поради която Qsymia TM (комбинация от комбиниран фентермин (PHEN) хидрохлорид с незабавно освобождаване и топчета топирамат със забавено освобождаване (TPM) чрез неговата капсула за освобождаване е одобрена през юли и пусната на пазара през септември 2012 г., но Европейската агенция по медицина ( EMA) отхвърли разрешението за пускане на пазара на PHEN/TPM поради дългосрочни сърдечно-съдови и централни нервни странични ефекти, освен тератогенния потенциал на TPM, наблюдаван при използване само за профилактика на пациенти с мигрена и възможността за продължаване при пациенти, при които тази комбинация не се препоръчва ). Прегледано много подробно, включително различни изпитания. FDA го одобри и пусна на пазара под търговското наименование Qsymia. 13,14

Роля на йоркасерин

Смята се, че Lorcaserin действа като агонист на централните серотонинови подгрупи 2C (5HT2C) рецептори, разположени върху хипоталамусните POMC неврони. Като агонист на 5HT2C рецепторите се смята, че намалява приема на храна и увеличава ситостта, свързана с потискане на апетита и загуба на тегло, като лекарство със серотонинергични свойства с търговско наименование Belviq. 15 Първоначално беше отхвърлен от FDA поради опасения относно загубата на осем тумора. Ln е подобен по механизъм на действие на фенфлурамин и дексфлурамин, с изключение на това, че не съдържа никакви странични ефекти на сърцето или сърдечната клапа. Публикувани са 3US изпитания за Ln ‒ Blossom, BLOOM, BLOOM ‒ DM. 2,15 Въпреки че беше отхвърлен по-рано от FDA поради страх от растеж на туморното развитие в ранните проучвания, той беше одобрен в крайна сметка. И все пак той се предлага като лекарство от списък IV съгласно Закона за контролираните вещества от Администрацията за борба с наркотиците от 2013 г. Правата му за пускане на пазара обаче бяха отнети от Arena Pharman от европейски служители от Европа поради рискове от туморен растеж, освен развитие на психични разстройства и алуларна болест . Също така очакваните му разходи от 2200 $/година го правят скъп избор като средство за затлъстяване.

Роля на орлистат

Орлистатът е често използвано лекарство за затлъстяване, което е одобрено от FDA. Той също е одобрен от EMEA и се предлага в Европа. Орлистатът инхибира панкреатичната липаза, => намалено усвояване на мазнини от червата. 16 Тъй като липсва централен ефект върху апетита и енергийните разходи, ефектите му върху загубата на тегло са сравнително скромни. 17 И все пак има значителни ефекти върху намаляването на риска от CVS чрез намаляване на плазмените липиди, глюкозата, мастната чернодробна болест заедно със системния АН. 18,19 Освен това не действа централно и има по-малко странични ефекти за разлика от други лекарства против затлъстяване. Тези странични ефекти са предимно GIT симптоми като диспепсия, метеоризъм, коремна болка и диария, но могат да бъдат намалени с консумация на диета с ниско съдържание на мазнини (Таблица 1). 20.

Лекарства за отслабване

Лекарство

Дозировка

Актуално състояние

Симфатомиметици Норадренергични агенти (лекарства, свързани с амфетамин

25 mg преди хранене, 75 mg бавно освобождаване сутрин

8 mg преди хранене, 15 или 37,5 mg сутрин

35 mg преди хранене, 105 mg бавно освобождаване на ден

25‒50mg 1‒3 пъти дневно сутрин

Норадренергични и серотонергични агенти

в клинично изпитване

Инхибитори на липазата

в употреба дългосрочно

Антагонисти на канабиноидните рецептори

Комбинирани агенти

3,75 mg/23 mg (ниско), 7,5 mg/46 mg (средно), 15/92 (високо) EQUIP, EQUATE, CONQ

използвайте предпазливо

Серотонергични агенти

все още се използва, grIV категория

GLP1R агонисти

GLP: Когагонист на глюкагагон

само проучвания върху животни

Mc4 R Agonists автономен страничен ефект

Наблюдателни лекарства

Необходими са клинични изпитвания

само проучвания върху животни

Проучвания върху животни, Cyt R&D dev

Само проучвания върху животни

маса 1 Тези нежелани реакции са предимно GIT симптоми като диспепсия, метеоризъм, коремна болка и диария, но могат да бъдат намалени с консумация на диета с ниско съдържание на мазнини

Роля на тезофенсин

Тезофензин (NS2330) и неговият активен метаболит (NS2360) инхибират пресинаптичното обратно поемане на невротрансмитерите норадреналин, допамин и 5НТ, а също така стимулират непряко холинергичната система. Основният му механизъм на действие е да намали апетитните усещания и да засили ситостта в началото на загубата на тегло, освен че може да причини повишен разход на енергия в покой. Това е симпатомиметик от семейството на сибутрамин, първоначално изследван по време на лечението на болестта на Алцхаймер и паркинсонизма. Tesofensine е завършил фази 1 и 2 изпитвания. Astrup et al представиха резултатите от 2 проучвания, които показаха, че делът на точките, постигнали> = 5 kg (49% е 59%, 87% и 91% съответно за 0,25, 0,5 и 1 mg групи в сравнение с 29% от контролите. Това тегло намаляването е много повече от това, което е получено от някое от съществуващите лекарства, поне в началната фаза потискането на апетита е много повече. 21 Невроизследвания инициират проучвания фаза 3, с дози от 0,5 и 0,25 mg вместо сериозни неблагоприятни ефекти. само един одобрен от FDA и EMA. Те планираха проучване на 6000 пациенти. Най-честите нежелани реакции включват повишен сърдечен ритъм, хипертония и по-голяма честота на промени в настроението.

Роля на агонисти на глюкагоноподобни рецептори на пептид 1 (GLP1R)

Роля на взаимодействащия с рецептора протеин 140 (RIP140)

Рецепторът взаимодействащ протеин 140 (RIP140), известен също като NCOR2, е ядрен хормонен ко-репресор, който регулира натрупването на мазнини. Той регулира с ядрени рецептори като естроген, тиреоиден хормон и рецептори на ретиноева киселина чрез домейни, взаимодействащи с С терминален рецептор (RID). Той служи като скелетен протеин за набиране на хистонови деацетилазни комплекси и фактори за ремоделиране на хроматин. 26,27 Мишки с глобален нокаут RIP140 са слаби и устойчиви на DIO с високо съдържание на мазнини и чернодробни заболявания с мастни киселини. Заглушаването на RIP140 в животински модели причинява дълготрайна загуба на тегло, устойчивостта на DIO и повишена скорост на метаболизма RNAi срещу RIP140 се разработва от Cyt R&D Company за лечение на затлъстяване и T2DM. 28,29

Роля на SMRT (заглушаващ медиатор на ретиноиден и тиреоиден хормон)

SMRT е друг репресор за ядрен хормон. Нарушаване на молекулярните взаимодействия между SMRT и рецепторите на ядрен хормон => повишено затлъстяване и намалена MR при мишки с генно инженерство. 30 Тези проучвания предполагат, че насочването към молекулярното взаимодействие между ядрените хормонални рецептори и след това регулиране на кофакторите може => разработване на нови терапевтични средства, които могат да контролират затлъстяването.

Роля на агонистите на рецептори Mc4

Роля на пероксизомния пролифератор на активирани рецептори бета/делта (PPARβ/δ

PPAR β/δ се очертава като потенциална цел за фармакотерапия на метаболитен синдром. Активирането на този ядрен рецептор изглежда подобрява както инсулиновата чувствителност, така и плазмения липиден профил, без да причинява наддаване на тегло. Ограниченията при употребата на лекарства за TZD включват риск от задържане на сол и сърдечна недостатъчност и остеопороза, особено при възрастни жени.

Роля на CDDO ‒ инхибитор на имидазолид

Друг инхибитор на адипогенезата в предклиничните проучвания е CDDO ‒ имидзолид (CDDO ‒ Im). CDDO ‒ Im активира ядрения фактор (еритроид, получен 2) като 2 ‒ Nrf2 път и води до повишена митохондриална биогенеза, намалена адипогенеза и повишен енергиен метаболизъм. Доказано е, че това лекарство намалява общото телесно тегло и телесните мазнини и намалява натрупването на чернодробни липиди при гризачи. новите цели за лечение на затлъстяването са пептидергичен сигнален път с напредък в познанията относно сигнализирането за глад и ситост от GIT, което се медиира от GLP1, холецистокинин (CCK), пептид YY (PYY) и грелин и хомеостатичния механизъм на лептина и неговия нагоре по веригата има настилка за развитие на наркотици при затлъстяване, използвайки хипоталамусен път (Фигура 1).

съществуващи

Фигура 1 Диаграма на потока за оценка и управление на наднорменото тегло и затлъстяването.

Роля на грелин

Роля на пептида YY (PYY)

Роля на NPY рецепторите като потенциални мишени за разработване на лекарства за затлъстяване За разлика от PYY, свързаната с 36amino киселина NPY се експресира главно в мозъка и главно активира Y1 рецепторите, което води до инхибиране на генерирането на аденилат циклаза и сАМР и по този начин упражнява орексигенни ефекти. 64 - 66 Изненадващо, само делецията на NPY не намалява значително храненето и телесното тегло при мишки. 67 Въпреки това ob/ob мишките с дефицит на NPY са по-малко затлъстели и по-малко засегнати от DM. 68 Тази констатация доведе до постулацията, че основната роля на невромодулаторите е поддържането на минимално телесно тегло за разлика от коригирането на телесното тегло. Y1 рецепторът медиира увеличаването на общото телесно тегло и общото натрупване на мазнини без хиперфагия. 69 В съответствие с периферните си ефекти, той насърчава пролиферацията на 3T ‒ L1 преадипоцити при плъхове in vitro. 70 Фармакологичното инхибиране на Y1 рецепторите чрез централно приложение на Y1 антагонистите, обаче води до значително отслабване на храненето при гризачи, което предполага както периферни, така и централни ефекти. 71 Интересното е, че полиморфизмите на Y1 рецепторите в некодиращата област на гена са свързани с по-ниски плазмени триглицериди на гладно и по-високи плазмени концентрации на HDL. 72

Wnt и липопротеинови рецептори с ниска плътност, свързани с протеин 6 (LRP6)

Фигура 2 Учтивост № 126 ‒ Схематична диаграма на пептидергичните пътища при взаимодействие между хормоните на мастната тъкан на червата и регулирането на апетита на централната нервна система.

Dyrk1 семейство протеини ‒ нови цели за разработване на лекарства

Фигура 3 С любезното съдействие № 126 ‒ Схематична диаграма на канонична и неканонична регулация на нуждите на PPAR гама (PPARG) транскрипция в мастност.

Фигура 4 С любезното съдействие № 126 ‒ Схематична диаграма на взаимодействието между лептин, грелин, NPY и Dyrk1A (и вероятно B) при централно регулиране на FOXO1 и прием на храна. Ефектите от мутация R102C върху тези пътища са показани в червено.

Роля на dyrk1B при затлъстяване на тръбите

Взаимодействие между лептин, NPY, семейство протеини на dyrk

Mnb и Dyrk 1A и B се изразяват значително в дъгообразно ядро. И двете Dyrk 1A и B имат CREB мотиви за свързване в своите промоутъри. По този начин стимулиращите ефекти на NPY могат по същия начин да повлияят експресията на Dyrk1B и активирането на FOXO1. Тези открития предполагат потенциална роля на Dyrk1B в регулирането на апетита. Понастоящем се изследва дали мутациите на Dyrk1B и/или свръхекспресията увеличават приема на храна и наддаването на тегло.

Роля на дисфункцията на автофагията при затлъстяване

Авторът декларира, че няма конфликт на интереси.