Брайън Дж. Дикен

От * Отделения по хирургия и † Онкология, Университет на Алберта и Институт за кръстосан рак, Едмънтън, Алберта, Канада.

Алберта Канада

Дейвид Л. Бигам

От * Отделения по хирургия и † Онкология, Университет на Алберта и Институт за кръстосан рак, Едмънтън, Алберта, Канада.

Карол Кас

От * Отделенията по хирургия и † Онкология, Университет на Алберта и Институт за кръстосан рак, Едмънтън, Алберта, Канада.

Джон Р. Маки

От * Отделенията по хирургия и † Онкология, Университет на Алберта и Институт за кръстосан рак, Едмънтън, Алберта, Канада.

Анил А. Радост

От * Отделенията по хирургия и † Онкология, Университет на Алберта и Институт за кръстосан рак, Едмънтън, Алберта, Канада.

Стюарт М. Хамилтън

От * Отделенията по хирургия и † Онкология, Университет на Алберта и Институт за кръстосан рак, Едмънтън, Алберта, Канада.

Резюме

Обективен:

Тази актуализация прави преглед на епидемиологията и хирургичното лечение и противоречията на стомашния аденокарцином. Ние предоставяме значимостта на данните за резултатите за вземането на хирургични решения и обсъждаме прилагането на анализ на генната експресия в клиничната практика.

Обобщени основни данни:

Процентът на смъртност от рак на стомаха остава относително непроменен през последните 30 години и ракът на стомаха продължава да бъде една от водещите причини за смърт, свързана с рак. Добре проведените проучвания стимулират промени в хирургичното вземане на решения и техника. Проучванията с микрочипове, свързани с прогнозни модели на изхода, са готови да подобрят нашето разбиране за биологичното поведение на стомашния рак и да подобрят хирургичното управление и резултата.

Методи:

Направихме преглед на английската медицинска литература за стомашен аденокарцином (1980–2003). Този преглед включва епидемиология, патология и стадиране, хирургично лечение, проблеми и противоречия в управлението, прогностични променливи и прилагане на модели на резултатите за рак на стомаха. Разгледани са резултатите от анализа на ДНК микрочипове при различни видове рак и неговите предсказващи способности при рак на стомаха.

Резултати:

Прогностичните проучвания предоставят ценни данни за по-добро разбиране на рака на стомаха. Тези проучвания са допринесли за подобрена хирургична техника, по-точна патологична характеристика и идентифициране на клинично полезни прогностични маркери. Прилагането на анализ на микрочипове, свързан с прогнозни модели, ще осигури молекулярно разбиране на биологията, водеща до рак на стомаха.

Заключения:

Предсказуемите модели генерират важна информация, позволяваща логична еволюция в хирургичното и патологично разбиране и терапия за рак на стомаха. Необходимо е обаче по-добро разбиране на молекулярните промени, свързани с рак на стомаха, за да се насочи хирургичната и медицинска терапия.

Ракът на стомаха е вторият най-често срещан рак в света, с честота, която варира значително в различните географски местоположения. 1 Това е сравнително рядко новообразувание в Северна Америка, но съществено допринася за тежестта на смъртните случаи от рак. 2–5 В Северна Америка ракът на стомаха е третото най-често срещано злокачествено заболяване на стомашно-чревния тракт след рака на дебелото черво и панкреаса и третото най-летално новообразуване като цяло. 4 Въпреки намаляващата честота в световен мащаб ракът на стомаха представлява 3% до 10% от всички смъртни случаи, свързани с рака. 6 Въпреки че процентът на преживяемост при рак на стомаха непрекъснато се подобрява в страни като Япония, не и в Северна Америка. 3 Значителната смъртност, свързана с рак на стомаха, преобладава въпреки техническия напредък в хирургията и използването на адювантна терапия.

Деветдесет процента от всички стомашни тумори са злокачествени, а стомашният аденокарцином представлява 95% от общия брой злокачествени заболявания. 7 Лечебната терапия включва хирургична резекция, най-често пълна или субтотална гастректомия, с придружаваща лимфаденектомия. Общата 5-годишна преживяемост на пациенти с резектируем рак на стомаха варира от 10% до 30%. 8–10

ЕПИДЕМИОЛОГИЯ

РИСКОВИ ФАКТОРИ

Сравнителните проучвания между азиатските и западните страни показват поразителни разлики в честотата и общото оцеляване на рака на стомаха, което предполага етнически произход като възможен рисков фактор. 3,11,18 Честотата е най-висока в Япония (> 40 на 100 000), Източна Азия, Южна Америка и Източна Европа; като има предвид, че Канада (10 на 100 000), Северна Европа, Африка и САЩ имат най-ниска честота. 19 Националният институт за рак при изследване на етническата принадлежност като рисков фактор за рак на стомаха идентифицира 3 групи: тези с висок (корейци, виетнамци, японци, индианци и хавайци), средно напреднали (латиноамериканци, китайци и чернокожи), и ниска корекция на възрастта на рак на стомаха (филипински и бял). 4

Повечето видове рак на стомаха се срещат спорадично, докато 8% до 10% имат наследствен фамилен компонент. 23 Стомашен карцином от време на време се развива в семейства с мутации на зародишна линия в p53 (синдром на Li-Fraumeni) и BRCA2. 19 При 1% до 3% от рака на стомаха мутациите на зародишната линия в гена, кодиращ клетъчния адхезивен протеин Е-кадхерин, водят до автозомно-доминиращо предразположение към стомашен карцином, наричан наследствен дифузен рак на стомаха, който има проникване приблизително 70 %. 19,24–27 Huntsman et al 24 предполагат, че идентифицирането на мутацията на Е-кадхерин трябва да подтикне профилактична гастректомия при засегнати роднини. Ракът на стомаха може да се развие като част от синдрома на наследствения неполипозен рак на дебелото черво (HNPCC), както и като част от синдромите на стомашно-чревната полипоза, включително фамилна аденоматозна полипоза (FAP) и синдром на Peutz-Jeghers. 19.

Важно развитие в епидемиологията на стомашния карцином е признаването на връзката с инфекцията с Helicobacter pylori. Три независими проучвания съобщават за значително повишен риск при субекти, за които е доказано, че са имали инфекция с H. pylori 10 или повече години преди диагнозата рак. 28–30 Последваща метаанализа на 42 наблюдателни проучвания, проведени от Eslick et al 31, показа значителна връзка между H. pylori и рак на стомаха (съотношение на шансовете [OR], 2,04; CI, 1,69–2,45). Впоследствие е доказано, че H. pylori предизвиква промени в стомашната лигавица и стомашната флора, предразполагаща към развитието на карцином при хората. 19 Освен това, H. pylori е способен да се придържа към антигена на кръвната група на Луис и може да бъде важен фактор, улесняващ хроничната инфекция и последващия повишен риск от рак, наблюдаван при пациенти с фенотип на кръвна група А. 19.

Други фактори, свързани с повишен риск от рак на стомаха, включват хроничен атрофичен гастрит (напр. Пернициозна анемия, токсични и диетични агенти, предишни стомашни операции с рефлукс на жлъчката), хипертрофична гастропатия (болест на Метение), стомашни полипи, нисък социално-икономически статус и затлъстяване. 11,19

СТОМАНЕН АДЕНОКАРЦИНОМ: КЛИНИЧНИ СЪОБРАЖЕНИЯ

Определение/описание на случая

Диагнозата рак на стомаха изисква хистопатологична оценка на тъкан или цитологична оценка на стомашно четкане/измиване. Предложени са няколко системи за класификация, които подпомагат описанието на рак на стомаха или чрез макроскопски характеристики (Borrmann), или въз основа на микроскопска конфигурация (Ming, Carniero и Goseki). 19,32 Двете най-често използвани са системите на Лорън и Световната здравна организация (СЗО). 19.

Класификацията на Lauren разделя стомашния рак на 2 основни хистологични типа: чревен или дифузен. 11,33,34 Тази система описва тумори въз основа на микроскопска конфигурация и модел на растеж. 11 Ракът от дифузен тип има некохезивни туморни клетки, дифузно инфилтриращи стромата на стомаха и често показват дълбока инфилтрация в стомашната стена с малко или никакво образуване на жлеза. 19,32 Дифузните тумори могат да проявят изразена десмоплазия и свързано с тях възпаление с относително щадене на горната лигавица. 32 В сравнение с чревния тип рак на стомаха, дифузният тип рак на стомаха е по-малко свързан с влиянията на околната среда, увеличил се е в относителна честота, среща се по-често при млади пациенти и е свързан с по-лоша прогноза. 19 Тези видове рак не са свързани с чревна метаплазия, не са локализирани в антрума и могат да възникнат в резултат на едноклетъчни мутации в нормалните стомашни жлези, какъвто е случаят с новоописания наследствен дифузен стомашен карцином. 23,24,35

Ракът на чревния тип показва разпознаваемо образуване на жлеза, подобно по микроскопски вид на лигавицата на дебелото черво. 11,19,32 Образуването на жлези варира от добре до слабо диференцирани тумори, които растат в разширяващи се, а не инфилтративни модели. 6,11 Смята се, че ракът на чревния тип възниква вторично в сравнение с хроничния атрофичен гастрит. 11,19

H. pylori и автоимунният гастрит са най-честите етиологични лезии, които създават среда, благоприятна за стомашно възпаление. Ако гастритът продължава, настъпва стомашна атрофия, последвана от чревна метаплазия, което от своя страна може да доведе до дисплазия. Дисплазия може да възникне или в естествения стомашен, или в „чревния“ стомашен епител. 19 Терминът аденом се прилага, когато диспластичната пролиферация произвежда макроскопична изпъкнала лезия и се описва морфологично като тубуларен, тубуловилозен или вилозен аденом. 19 Аденомите са склонни да се появяват в дисталния стомах, често имат продължителна предракова фаза и разширяващ се модел на растеж. 6,11,19 Карциномът се диагностицира, когато туморът нахлуе в ламина проприа или през лигавицата на мускулатурата. 19 До 80% от диспластичните лезии могат да прогресират до инвазия.

Класификацията на Lauren се оказа полезна при оценката на естествената история на стомашния карцином, особено по отношение на тенденциите в честотата, клинико-патологичните корелации и етиологичните прекурсори. 6,11,33 Въпреки очевидното използване на класификацията на Lauren, СЗО 19 преразгледа дефиницията на рак на стомаха на „злокачествени епителни тумори на стомашната лигавица с жлезиста диференциация“. Системата на СЗО определя степента на аденокарцинома въз основа на степента на прилика с метапластична чревна тъкан. 6,19,32 Той категоризира хистологичните модели в 5 подтипа: аденокарцином (чревен и дифузен), папиларна, тубуларна, муцинозна и печатна пръстенна клетка. 19,32

Клинични проявления

Стомашният карцином често не предизвиква специфични симптоми, когато е повърхностен и потенциално хирургично лечим, въпреки че до 50% от пациентите могат да имат неспецифични стомашно-чревни оплаквания като диспепсия. 11 В западните страни, дори и при ендоскопска оценка, ракът на стомаха се открива само при 1% до 2% от пациентите с диспепсия. Липсата на ранни патогномични симптоми често забавя диагнозата. Следователно, 80% до 90% от пациентите с рак на стомаха присъстват с локално напреднали или метастатични тумори, които имат ниска степен на резектабилност. 19 Пациентите могат да имат анорексия и загуба на тегло (95%), както и коремна болка, която е неясна и коварна по своя характер. Гадене, повръщане и ранно засищане могат да се появят при обемисти тумори, които пречат на стомашно-чревния лумен или инфилтративни лезии, които влошават раздуването на стомаха. 11 Язвени тумори могат да причинят кървене, което се проявява като хематемеза, мелена или масивен кръвоизлив в горната част на стомашно-чревния тракт.

Физикалният преглед на ранния рак на стомаха обикновено е неинформативен. Пациентите с напреднали тумори могат да имат осезаема коремна маса, кахексия, запушване на червата, асцит, хепатомегалия и оток на долните крайници. 11,36,37 Перитонеалното засяване може да доведе до засягане на яйчниците (тумор на Крюкенберг) или тазовата култура (рафт на Blumer), откриваеми при ректално изследване. 37 Метастазирането може да се прояви като увеличен надключичен лимфен възел (възел на Вирхов), ляв аксиларен лимфен възел (ирландски възел) или перибилибилен лимфен възел (възел на сестра Мери-Джоузеф). 11,37

Скрининг за рак на стомаха

Целта на масовия скрининг (безсимптомни популации) или наблюдение (субекти в риск) е откриването и диагностиката на рак на стомаха в ранен и следователно потенциално лечим стадий. 19 Масовият скрининг за ранно откриване на рак на стомаха е рентабилен и се препоръчва в региони с висока честота като Япония и Китай, където до 50% до 80% от откритите злокачествени заболявания са ранни стомашни ракови заболявания. 19 В Северна Америка няма официални програми за скрининг. Американското общество за стомашно-чревна ендоскопия препоръчва ендоскопско наблюдение за лица с висок риск (анамнеза за стомашен аденом, FAP, HNCC, синдром на Peutz-Jeghers и болест на Metenier) на всеки 1 до 2 години. 11 Масов ендоскопски/рентгенологичен скрининг не се препоръчва в райони с ниска честота, като Канада и САЩ. 11.

Диагностика и постановка

Ендоскопията се счита за най-чувствителния и специфичен диагностичен метод при пациенти, за които се подозира, че крият рак на стомаха. 12 Ендоскопията позволява директна визуализация на местоположението на тумора, степента на засягане на лигавицата и биопсия (или цитологично измиване) за диагностика на тъканите. 38 Когато се комбинира с ендоскопия и рентгенологични условия, ендоскопският ултразвук (EUS) може да увеличи максимално стадирането на тумора, като предоставя информация за дълбочината на туморната инвазия и оценява степента на перигастрална лимфаденопатия. Willis et al 39 предполагат, че EUS понастоящем е най-ценният диагностичен инструмент за предоперативно стадиране на рак на стомаха (82% точност при оценка на дълбочината на туморната инвазия) и за определяне на резектабилността на тумора. Karpeh et al 12 предполагат, че комбинираното използване на EUS и лапароскопското стадиране улеснява избора на пациента, като предоставя информация за дълбочината на тумора и засягането на перигастралните лимфни възли. Те обаче предупреждават, че EUS е по-малко точен (50–87%) при определяне на състоянието на лимфните възли.

Изследване на бариум в горната част на стомашно-чревния тракт (UGI) включва вливането на течен барий в стомаха и комбинация от 4 техники: оценка на пълнене с барий, двоен контраст, изгледи на релеф на лигавицата и изгледи на компресия на стомаха. 40 Процедурата позволява идентифициране на нередности на лигавицата. Halvorsen et al 40 предполагат, че въпреки че ендоскопията все повече се превръща в метод на избор, двата метода се допълват и имат еквивалентна диагностична ефикасност.

Компютърната томография (КТ) е най-често използваният метод за поставяне на рак на стомаха. 40 CT може да открие метастази в черния дроб, регионална и отдалечена лимфаденопатия и може да предскаже директна инвазия на съседни структури. Kuntz et al 41 предполагат, че CT има чувствителност от 88% за откриване на тумор. Способността на КТ да определи точно туморната инфилтрация (Т стадий 58%) или състоянието на перигастралния лимфен възел (25–86%) варира в широки граници и не се счита за надежден предиктор за степента на заболяването в няколко проучвания. 41–43

ХИРУРГИЧНА ТЕРАПИЯ

Общо в сравнение с междинната сума в сравнение с проксималната гастректомия

Изборът на хирургическа процедура при резектируем рак на стомаха се диктува от размера, местоположението и способността за постигане на хирургически граници без груби и микроскопични заболявания. Няколко европейски проучвания показват, че за да се постигнат адекватни граници без заболяване, трябва да има 5-сантиметрово разстояние от тумора до най-близката резекционна линия при чревен тип и 10-сантиметрови граници при дифузен тип тумори. 39,47–49

По принцип туморите, ограничени до проксималната третина на стомаха, се лекуват с пълна гастректомия, за да се осигурят адекватни граници на резекция. Спорно е дали проксималната гастректомия е свързана с лош функционален резултат от дисталния стомашен остатък в сравнение с тоталната гастректомия с реконструкция. Въпреки че има малко проучвания за разглеждане на този проблем, Harrison et al, 50 в ретроспективен преглед, демонстрира, че пациентите с проксимален рак на стомаха, които са претърпели тотална гастректомия или проксимална гастректомия, имат сходни времена на преживяване и рецидиви. Това проучване предполага, че и двете процедури могат да бъдат изпълнени безопасно. Авторите предполагат, че въпреки че двете процедури са еквивалентни от гледна точка на оцеляването и рецидивите, са необходими допълнителни проучвания за оценка на храненето и качеството на живот. Проучванията демонстрират подобрено качество на живот в субтоталната гастректомия спрямо общата група на гастректомия 51–53; обаче само 1 проучване 53 конкретно демонстрира намалено качество на живот на проксималната гастректомия в сравнение с тотални и дистални субтотални резекции.

Ограничена срещу удължена лимфаденектомия

Честотата на засягане на лимфните възли варира от 3% до 5% за тумори, ограничени до лигавицата, 16% до 25% за тези, ограничени до субмукозата, и 80% до 90% при пациенти, проявяващи се със стадий III или IV заболяване. 11,55 Съществуват значителни противоречия относно подходящата степен на дисекция на лимфните възли (LND). Ретроспективните проучвания от Япония, включващи повече от 10 000 пациенти, предполагат, че удължената LND, комбинирана с гастректомия, удължава преживяемостта в сравнение с ограничената LND. 56–59 Удълженият LND дава цялостна 5-годишна преживяемост от 50% до 62% срещу 15% до 30%, получена при ограничени резекции в САЩ. 10,58,60 японски изследователи твърдят, че разширеният LND (D2) премахва тумора в регионалните лимфни възли, преди да може да метастазира. Освен това се твърди, че разширеният LND подобрява точността на постановката. 55–59

Несъответствието в общия процент на преживяемост между японски и западни центрове след удължен LND доведе до 2 големи многоцентрови рандомизирани, перспективни проучвания. Холандската група за рак на стомаха 61 рандомизира 711 пациенти (380 до ограничен [D1] и 331 до разширен [D2]), за да бъдат подложени на резекция с лечебно намерение. Това проучване показа, че пациентите в групата D2 са имали значително по-висока честота на следоперативни усложнения, отколкото тези в групата D1 (43% срещу 25%; P 61 Освен това, 5-годишният процент на преживяемост е бил сходен в двете групи (45 61 в групата D1 и 47% в групата D2). 61 В холандското проучване авторите отбелязват, че стадийната миграция е настъпила при 30% от групата D2 и може да е обяснила разликата в оцеляването между Изток и Запад при пациенти, съответстващи на етапа. 61 Авторите заключават, че резултатите не подкрепят рутинната употреба на D2 LND.Въпреки това, при анализ на подгрупа, те показват значителна разлика при пациенти със стадии II и IIIA, предлагащи D2 резекция, наблюдение, подкрепено от Siewert et al 62 Германско проучване за рак на стомаха. Освен това, Hundahl и сътр., Изследвайки зрелите резултати от холандското проучване, отбелязват риск от рецидив по-голям при D1, отколкото при групата D2 (41% срещу 29%; P = 0,02), подкрепяйки роля на удължена резекция на лимфни възли.

Няколко последващи проучвания, базирани на холандски и MRC резултати, изследват ролята на разширения LND със запазване на панкреаса и далака върху следоперативната заболеваемост, смъртност и обща преживяемост. 10,55,56,62,64–69 Тези проучвания демонстрират, че разширената LND със запазване на далака и панкреаса може да се извърши с постоперативна заболеваемост и смъртност, еквивалентни на ограничена LND. Няколко добре проведени проспективни проучвания 10,62,64–66,69 демонстрират, че разширената LND не е свързана с увеличаване на заболеваемостта или смъртността, когато се провежда в опитни центрове и значително подобрява дългосрочната преживяемост при пациенти с етап II, IIIA 10,62, 64–66,69 и може би IIIB болест. 10 Въз основа на тези проучвания, гастректомията с удължена дисекция на лимфни възли остава процедурата на избор в специализирани центрове. 56,69–73

Нови проблеми с лимфаденектомия за рак на стомаха

МАСА 1. Японска класификация за стомашен карцином (JCGC)