В отговор на интензивен стрес невропептидът Y улеснява всички процеси, които водят до растеж на мастната тъкан, но само когато мишките се хранят с вкусна диета с високо съдържание на мазнини (страници 803–811).

В настоящия климат на епидемично затлъстяване разбирането на механистичните връзки между хроничния стрес и затлъстяването 1 става по-спешно от всякога. Хроничните стресови фактори оказват много ефекти, включително повишена секреция на глюкокортикоиди и постоянно повишена сигнализация от симпатиковата нервна система. Както стресорите, така и високите нива на глюкокортикоиди увеличават приема на вкусни храни в сравнение с този на скучните храни 2. Повишените мазнини и захар в тези храни служат на две цели: първо, те действат върху мозъка, за да активират приятни реакции, и второ, те осигуряват допълнителен субстрат за запълване на нови мастни клетки. Не беше разбрано как стресът и симпатиковата нервна система могат да сигнализират за мастната тъкан. В този брой Kuo и др. показват, че в отговор на интензивни хронични стресори, невропептид Y (NPY) се секретира от симпатиковите нервни терминали в коремната бяла мастна тъкан, за да насърчи ангиогенезата и пролиферацията на преадипоцити и съзряването до адипоцити, което води директно до коремно затлъстяване 3. Този ефект обаче се проявява само при вкусна диета, допълнена с излишни мазнини и захар.

NPY се изразява в мозъка и силно се изразява в схеми, за които е известно, че регулират храненето и реакцията на стрес 4,5. Не се ограничава до мозъка, NPY се секретира от терминалите на симпатиковите нерви в тялото и е добре известно, че има сърдечно-съдови ефекти 6. Симпатиковите нервни терминали в мастните депа отделят катехоламини, които причиняват липолиза, доставяйки свободни мастни киселини в общото кръвообращение; NPY обаче инхибира това в култивирани клетки 7. Когато диференцирани адипоцити се култивират заедно със симпатикови неврони, нервно секретираният NPY инхибира както липолитичните ефекти на катехоламините, така и секрецията на лептин; присъствието на адипоцитите, от своя страна, значително повишава секрецията на NPY 8. Сега е ясно, че NPY има и допълнителни забележителни ефекти върху мастната тъкан (фиг. 1).

nature

Куо и др. 3 се фокусира върху преките ефекти на невропептида (NPY) върху физиологията на адипоцитите при многократно стресирани животни, хранени с вкусна диета с високо съдържание на мазнини. NPY действа върху преадипоцитите, ендотелните клетки и макрофагите, за да насърчи пролиферацията и съзряването на адипоцитите, както и да индуцира нови капиляри, за да достави хранителни вещества към увеличената мастна маса. NPY се секретира от терминалите на симпатиковите нерви в отговор на стресори. Блокадата или на NPY рецептори, или на глюкокортикоидни рецептори блокира коремното затлъстяване, което се появява при стресори и диета с високо съдържание на мазнини.

Мастната тъкан се разширява чрез двете адипогенезис, когато незрелите преадипоцити се диференцират в зрели адипоцити, способни да съхраняват мастни киселини, и увеличават едновременната ангиогенеза за адекватен кръвен поток. Куо и др. установи, че NPY задейства и двата процеса в установени моделни клетъчни линии на преадипоцити и ендотелни клетки 3. И култивираните преадипоцити, и ендотелните клетки експресират невропептидни Y рецептори (Y2Rs), и двата клетъчни типа се размножават в отговор или на екзогенен NPY, или на кондиционирана среда от клетки на невробластома, съдържащи NPY. NPY също имитира действието на инсулина при насърчаване на съзряването на преадипоцитите в адипокин-секретиращи и съхраняващи липиди зрели адипоцити. In vivo, NPY, който се инжектира в мастната тъкан, увеличава депо масата. За отбелязване е, че всички тези действия на NPY бяха блокирани от антагонизма на Y2R. Заедно тези резултати показват, че NPY може да индуцира адипогенеза.

Знаейки, че стресът предизвиква повишена симпатикова нервна активност, Kuo и др. предложи NPY да съчетае стрес и затлъстяване. Те прилагаха четири различни ежедневни стресови фактори към различни групи мишки: две основни, ледено студена вода и социална агресия, и две, които бяха по-малко заплашителни, сдържани и стоящи на платформа над водата. Още двата заплашителни стресори имаха ясни метаболитни последици. Авторите откриват повишена експресия на NPY и Y2R иРНК в съдовете и адипоцитите на подкожните и интраабдоминални мезентериални мастни депа.

Тежките стресови фактори също доведоха до затлъстяване: Kuo и др. установи повишена подкожна и висцерална мастна маса, както и инфилтрация на макрофаги, която има ключова роля за инсулиновата резистентност 9. Тези ефекти са по-големи при стресирани мишки, отколкото при ненатоварени мишки, хранещи се с високо съдържание на мазнини, и нито един от тези ефекти не е наблюдаван при мишки на нормална чау диета. Нещо повече, при стресираните мишки, хранещи се с високо съдържание на мазнини, глюкозният толеранс е намален и нивата на инсулин, резистин, адипонектин и липиди са увеличени, което предполага метаболитен синдром-подобен ефект. Куо и др. показа, че инхибирането на Y2R предотвратява затлъстяването, причинено от хроничен стрес и диета с високо съдържание на мазнини, вероятно чрез намаляване на адипогенезата и инфилтрацията на макрофаги 3. Тези резултати показват, че активността на NPY в мастните депа регулира адипогенните и някои метаболитни реакции на хроничен стрес.

Куо и др. След това изследва ролята на стрес-индуцираното повишаване на глюкокортикоидите, адренокортикалните хормони, реагиращи на стрес. Те откриха, че стресът и високите глюкокортикоиди се сближават върху активираната симпатикова нервна система, за да индуцират експресията на NPY и Y2Rs в мастните депа 3. Стресорите също така повишават вътреклетъчната експресия в адипоцитите на ензима 11β-хидроксистероид дехидрогеназа-1. Този ензим превръща неактивния кортизон в кортизол, което води до по-високи концентрации на глюкокортикоиди в мазнините. Подобно на антагониста на Y2R, антагонистът на глюкокортикоидния рецептор блокира ефектите от хроничния стрес и диетата върху мастната маса.

В обобщение, това широкообхватно проучване предоставя сериозни доказателства за периферен механизъм на NPY-Y2R, който причинява коремно затлъстяване при животни, подложени на силен, но не и лек стрес, докато ядат високо вкусна диета с високо съдържание на мазнини. Изследваната система е очевидно сложна и нейните изисквания включват поне четири компонента: хронични стресови фактори, силно вкусна храна, повишена симпатикова нервна сигнализация за мазнини и повишени нива на глюкокортикоиди. Последните три обаче възникват при интензивни хронични стресови фактори, вероятно чрез активиране на лимбичната мозъчна мрежа за хроничен стрес 10 .

Препратки

Brunner, E.J., Chandola, T. & Marmot, M.G. Am. J. Епидемиол. 165, 828–837 (2007).

Далман, М.Ф. и др. Proc. Natl. Акад. Sci. САЩ 100, 11696–11701 (2003).

Куо, Л.Е. и др. Нат. Med. 13, 803–811 (2007).

Грей, Т.С., О'Донохю, Т.Л. & Magnuson, D.J. Пептиди 7, 341–349 (1986).

Dumont, Y., Martel, J.C., Fournier, A., St-Pierre, S. & Quirion, R. Prog. Невробиол. 38, 125–167 (1992).

Huidobro-Toro, J.P. & Donoso, M.V. Евро. J. Pharmacol. 500, 27–35 (2004).

Брадли, R.L., Mansfield, J.P.R. & Maratos-Flier, E. Обес. Рез. 13, 653–661 (2005).

Turtzo, L.C., Marx, R. & Lane, M.D. Proc. Natl. Акад. Sci. САЩ 98, 12385–12390 (2001).

Xu, H. et al. J. Clin. Инвестирам. 112, 1821–1830 (2003).