Резюме

Обективен

Това проучване изследва влиянието на индекса на телесна маса (ИТМ) на възраст 15, 20, 26, 36 и 43 години и на траекториите на ИТМ от 20 до 36 години върху времето на използване на менопаузата и хормоналната терапия (HT) до 57-годишна възраст.

възраст

Методи

Национално представителна британска кохорта от 1583 жени, родени през март 1946 г., с данни за целия жизнен цикъл.

Резултати

Към 57-годишна възраст общо 695 жени са преживели естествена менопауза, докато 431 жени са започнали ХТ преди менопаузата. Регресионните модели на Кокс не показват значими връзки между ИТМ на която и да е възраст или траекторията на ИТМ и времето на естествената менопауза. На всяка възраст ИТМ е силно (p ≤ 0,01) и е линейно свързан с възрастта при употреба на НТ, а ИТМ от 26 години нататък е свързан с възрастта при първо събитие (менопауза или употреба на НТ). Намаляването на ИТМ е свързано с по-ранна употреба на HT на всички възрасти. Тези асоциации не се отчитат по отношение на паритета, пушенето на цигари или детството и социалната класа на възрастните.

Заключение

ИТМ през репродуктивния живот не повлиява възрастта в менопаузата до степен, която би била клинично значима за здравето след менопаузата. По-ниският ИТМ във всички възрасти и траекторията с поднормено тегло са свързани с по-ранен старт на ХТ. Необходими са по-нататъшни проучвания, за да се разбере дали такива взаимоотношения се дължат на жени с поднормено тегло, преживели менопауза по-рано (и поради симптомите на менопаузата, стартиращи ХТ по-рано), отколкото по-тежките жени, или имат поведенчески характеристики, свързани с по-ранна употреба на ХТ, независимо от менопаузата.

1. Въведение

Възрастта в менопаузата има последици за последващото здраве на жените. Късната менопауза е свързана с повишен риск от рак на гърдата [1], докато ранната менопауза е свързана с повишен риск от остеопороза [2] и, с по-малко последователни доказателства, от сърдечно-съдови заболявания [3,4] и с по-ранен когнитивен спад [ 5–7]. Установени са малко рискови фактори за околната среда за възраст при менопауза. Само пушенето на цигари и нулипарността постоянно се свързват с по-ранна възраст при естествена менопауза [8–12]. Размерът на тялото и разпределението на мазнините са взети предвид във връзка с възрастта в менопаузата, тъй като се предполага, че увеличеното периферно производство на естрон при жени със затлъстяване може да допринесе за забавяне на менопаузата [13]. Резултатите от общите популационни проби са несъвместими, показващи или липса на връзка [8–11, 14–20], или че по-тежките жени имат по-късна менопауза [12, 21–25]. По-нататъшни проучвания разглеждат размера на тялото като последица от менопаузата [26-28]. В проучвания с напречно сечение е невъзможно да се установи посоката на какъвто и да е ефект, докато повечето предишни надлъжни проучвания са събрали само една мярка за предменопауза в средата на живота, често измерена само няколко години преди менопаузата [12,14,16,19, 24,25].

Предполага се, че хормоналните дисбаланси, възникващи в резултат на промяна в теглото през целия жизнен цикъл, увеличават скоростта на фоликуларна атрезия [29]. Следователно по-скоро промяната на теглото, отколкото теглото само по себе си, влияе върху възрастта при менопаузата. Малкото проучвания, които са разглеждали измерване на телесния размер в ранен възрастен живот или промяна в размера, са разчитали най-вече на изземването на ранното тегло на възрастен [8,18,20,23,29].

Паритетът може да бъде обяснение за всяка връзка между траекторията на ИТМ през живота на възрастните и възрастта в менопаузата. Жените, които не раждат, имат по-ранна възраст в менопаузата, отколкото непроходимите жени в повечето проучвания [8–12] и са склонни да имат по-нисък ИТМ [30–32]. Субфертилитетът, чийто маркер може да бъде маркер, е свързан със затлъстяване, както и с поднормено тегло [33], а субфертилитетът може да бъде рисков фактор за ранна менопауза. Единственото проучване за изследване на специфични мерки за подплодие (различно от нулипарност) и възрастта в менопаузата установява връзка между ранната менопауза и докладването на спонтанен аборт, консултация с лекар за проблеми с плодовитостта и интервал от 5 или повече години между раждането на първата им и второ дете [34]. Следователно, ако връзката между ИТМ и възрастта в менопаузата отразява основния фертилитет, жените, които са били със затлъстяване, както и тези с поднормено тегло през целия живот, може да имат по-ранна менопауза от жените, които остават с нормално тегло или наддават на тегло през целия жизнен цикъл.

Използвайки данни от Националното проучване на здравето и развитието (NSHD) на Съвета за медицински изследвания (MRC), ще разгледаме ефекта от траекторията на жизнения цикъл в ИТМ от менархе до средна възраст върху възрастта в менопаузата. Някои жени избират да приемат хормонална терапия (HT), преди да достигнат менопаузата, често по време на перименопаузата, за да облекчат симптомите на менопаузата [35]. Тъй като по-нисък ИТМ може да бъде свързан с употребата на НТ [36,37], ние също така обмисляме връзката на ИТМ с възрастта в началото на употребата на НТ. Ние вземаме предвид потенциалните объркващи променливи на паритета, пушенето на цигари и социалната класа на детството и възрастните.

2. Материали и методи

Националното проучване на здравеопазването и развитието на MRC е социално стратифицирана кохорта от 2547 жени и 2815 мъже. Има над 20 проследявания на цялата кохорта между тяхното раждане през 1946 г. и възраст 53 години [38]. Интервюираните на 53-годишна възраст в повечето отношения са представители на роденото в Британия население на тази възраст [39]. На членовете на кохортите на жените бяха изпращани годишни пощенски въпросници за здравето през средните години от живота на възраст между 47 и 54 години. По време на техния 57-и рожден ден през 2003 г., допълнителен последващ въпросник позволи да се изведе възрастта в менопаузата за всички жени, които са били в постменопауза до тази възраст. В допълнение към пощенските въпросници, подобни данни за менопаузата са получени от домашното посещение на възраст 53 години. От първоначалната кохорта на жените 6% са починали (n = 154) на възраст 47 години, 9% са живеели в чужбина и не са били в контакт с проучването (n = 232), 12% са отказали да участват (n = 296 ) и 3% не могат да бъдат проследени (n = 87). От 1778 отговарящи на условията жени 1735 жени са върнали поне един пощенски въпросник или са предоставили информация по време на домашното посещение. Всяко събиране на данни получи одобрение от MREC и информирано съгласие беше получено от всички участници.

Определението за менопаузален статус (пременопауза, перименопауза и постменопауза) се основава на критериите, използвани в проучването за здравето на жените в Масачузетс [14,40]. Датата на менопаузата е определена ретроспективно след 12 месеца аменорея. Датата на започване на перименопаузата се определя или като дата на последния период, ако периодите са спрели между 3 и 12 месеца, или като дата, когато жената съобщава, че продължителността на менструалния й цикъл е станала по-нередовна през предходните 12 месеца.

Жените, преживяващи прекратяване на периоди, различни от естествената менопауза, бяха идентифицирани от здравните въпросници, където бяха помолени да предоставят дати на хистеректомия или двустранна операция на оофоректомия. Събран е и пълен месечен отчет за използването на HT. Използването на по-голямата част от такива препарати причиняват кървене, така че не беше възможно да се определи възрастта при менопауза, съгласно използваните тук дефиниции за менопаузален статус, ако НТ е започнала преди да се съобщи за спиране на менструалния цикъл.

Височината и теглото са измерени на 15, 36 и 43 години и се отчитат самостоятелно на пощенски въпросници на 20 и 26 години. Индексът на телесна маса (ИТМ), определен като тегло/височина 2, се изчислява на всяка възраст. Също така се изчислява категорична променлива на всяка възраст, показваща поднормено тегло, нормално тегло, наднормено тегло и затлъстяване, като се използват стандартните точки на отрязване от 20, 25 и 30 kg/m 2. Определена е и траектория, базирана на ИТМ на възраст между 20 и 36 години. Тези две времеви точки бяха избрани, тъй като те представляват първата мярка, след като всички жени са достигнали менархе и последната мярка, при която всички жени все още са в пременопауза. Определянето на всички възможни траектории на ИТМ не беше осъществимо поради малък брой в някои случаи; следователно дефинирахме пет групи (винаги с поднормено тегло, винаги с наднормено тегло/с наднормено тегло, винаги с нормално тегло, увеличаващо поне една категория и намаляващо поне една категория). Обиколката на корема и тазобедрената става също е измерена на възраст 43 години, като се използват стандартизирани протоколи, от които се изчислява съотношението талия към тазобедрената става.

Потенциални смутители, идентифицирани поради възможната им връзка с възрастта в менопаузата и с ИТМ, са паритетът, тютюнопушенето и детството и социалната класа за възрастни. Записите за всички живородени деца са събрани през целия възрастен живот на кохортата. Тютюнопушенето е определено с помощта на информация, дадена, когато кохортата е била на 36 години, тъй като това представлява мярка в пременопауза за цялата кохорта. Социално-икономическият статус в детството беше представен от социална класа, определена от професията на бащата, когато членовете на проучването бяха на възраст 4 години. В зряла възраст се използва професионална социална класа въз основа на настоящата или най-скорошната професия на възраст 43 години.

Доказано е, че теглото на възраст 2 години и кърменето е свързано с възрастта в менопаузата при NSHD [41,42] и може да бъде свързано с ИТМ на възрастни, тъй като теглото се проследява през целия жизнен цикъл и някои проучвания показват, че ИТМ е свързан с хранене на бебета [43]. Теглото е измерено на възраст 2 години и е групирано в пети. Информация за продължителността на кърменето е получена от докладите на майката до здравните посетители, когато членовете на проучването са били на 2-годишна възраст и тук са категоризирани като никога кърмени, кърмени 3 месеца или по-малко, 4–6 месеца и 7 или повече месеца.

2.1. Статистически методи

Пропорционалните рискови модели на Cox [44] са използвани за получаване на оценки на съотношението на риска за рисковите фактори. Малкият брой жени (n = 37), чиито периоди са спрели поради други хирургични причини (обикновено аблация на ендометриума) или медицинско лечение (например химиотерапия) преди менопаузата, и тези, за които данните не са пълни (n = 115), са изключени, оставяйки 1583 жени за анализ. Времето за проследяване беше в месеци от 25-годишна възраст и беше до менопаузата (n = 695) или ако няма налична дата на менопаузата, до датата на първото от следните събития: начало на употребата на НТ (n = 431) или хистеректомия (или двустранна оофоректомия) (n = 347) или начало на използване на OC (n = 3) или последен върнат въпросник, ако по това време е в пременопауза или перименопауза (n = 107). Проследяването се третира като цензурирано, ако първото събитие не е менопауза. Когато датата на менопаузата не е била посочена до най-близкия месец, е взета средната точка на годината на менопаузата.

Предполагането за пропорционални опасности беше проверено както чрез инспекция на парцели, така и чрез използване на зависими от времето ковариати. Първоначално бяха изчислени некоректирани оценки на съотношението на риска за ИТМ във всяка възраст, както като непрекъсната мярка, така и като категорична променлива. Също така разгледахме обиколката на талията и ханша и съотношението талия към ханш на възраст 43 години по подобен начин. Проверките за линейност бяха извършени чрез добавяне на квадратичен термин, когато се разглежда ИТМ като непрекъсната променлива и бяха предприети тестове за линейна тенденция в подредените категориални променливи. Когато се обмисля връзката с ИТМ на 43 години, бяха проведени анализи, с изключение на тези, които са достигнали менопаузата (n = 23) или са имали проследяване, цензурирано (n = 151) преди тази възраст. След това тествахме дали променливата на траекторията е свързана с възрастта в менопаузата. Оценено е влиянието на потенциалните смущаващи фактори, пушенето на цигари, паритетът и детската и социална класа на възрастните и са тествани взаимодействията между всички мерки за размер на тялото и пушенето на цигари, тъй като по-ранен анализ в тази кохорта предполага, че ИТМ е свързан с възрастта в перименопаузата при пушачите и само бивши пушачи [11]. Потенциалните смутители на теглото след 2 години и кърменето са тествани в други модели.

За да се изследва въздействието на селективното отстраняване на потребителите на HT от последващи действия, беше използвана конкурентна рамка за рискове [45,46]. Началото на употребата на НТ се разглежда като допълнително събитие от интерес и като състезателен риск за естествената менопауза [47]. Такъв подход първо включва всички модели да бъдат повторени, като се използват пропорционалните модели на опасност на Cox като основен анализ, със стартиране на HT, а не менопауза, като събитие от интерес. Времето на проследяване на жените, които са имали известна дата на менопаузата, са били цензурирани при достигане на възрастта на менопаузата. Всички останали времена за проследяване са лекувани по същия начин, както за основната възраст при анализ на менопаузата. Следователно, резултатите за употреба на НТ се интерпретират по същия начин като тези за менопаузата с коефициент на риск по-голям от 1, представляващ по-ранна възраст при започване на НТ. След това всички анализи бяха повторени с първото събитие (или естествена менопауза, или начало на НТ) като резултат от интерес. Всички анализи бяха извършени с помощта на статистическия пакет SAS [48].

3. Резултати

Средният ИТМ се увеличава с увеличаване на възрастта. Тридесет и четири процента от жените са се увеличили с поне една категория ИТМ на възраст между 20 и 36 години, но само 7% показват спад през този период (Таблица 1). Няма значими цялостни връзки между ИТМ на която и да е възраст и възраст в менопаузата (Таблица 2). Най-силната обща връзка е наблюдавана с ИТМ на възраст 36 години (p = 0,2), при които жените с поднормено тегло са имали значително по-висок процент на менопауза в сравнение с групата с нормално тегло или еквивалентно на по-ранна възраст в менопаузата. При групиране на поднорменото тегло на 36 години спрямо останалите се наблюдава значителна връзка (p = 0,03) с коефициент на риск (95% CI) от 1,29 (1,02, 1,64). Няма връзка с обиколката на талията или ханша или тяхното съотношение или променливата на траекторията.

маса 1

Обобщена статистика за ИТМ в живота на възрастните, обиколката на талията и ханша, поведенчески и социални фактори за жените

Таблица 2

Некорректирани съотношения на риск за менопаузата от ИТМ през целия живот на възрастни и обиколката на талията и бедрата на 43 години, получени от пропорционалните модели на риск на Cox

След корекция за паритет, тютюнопушене и детска и възрастна социална класа, връзката между ИТМ на 36 години и възраст в менопауза и връзката с бинарната променлива (под тегло спрямо под тегло) остава същата (резултатите не са показани). Има малко промени в тези връзки след корекция на теглото на 2 години и кърмене. Няма данни за промяна на ефекта от пушенето на цигари за никоя от променливите на размера на тялото (p за взаимодействие> 0,1 във всички случаи).

ИТМ на всяка възраст е силно и линейно свързан с възрастта при използване на НТ, а ИТМ от 26 години нататък е свързан с възрастта при първо събитие (употреба на НТ или менопауза) (Таблица 3). По-високият ИТМ във всички възрасти е свързан с по-напреднала възраст при започване на употребата на НТ. За първо събитие имаше подобна, макар и по-слаба линейна обратна връзка с ИТМ на 36 години, но предположение за U-образна връзка на 26 години. Нелинейният характер на тази връзка е подкрепен от значителния квадратичен термин, когато ИТМ е моделиран като непрекъсната променлива (p = 0,04). И по-високата обиколка на талията, и тазобедрената става бяха свързани с по-късното използване на HT и първото събитие, но съотношението талия към бедрото не беше. Траекторията на ИТМ между 20 и 36 години също е силно свързана с възрастта при употреба на НТ с групата с винаги поднормено тегло, започваща НТ в по-млада възраст от групата с нормално тегло и групата с наднормено тегло или с наднормено тегло, които го използват по-късно (Таблица 3) Подобна, макар и по-слаба, връзка се наблюдава между траекторията и първото събитие.

Таблица 3

Некорректирани съотношения на риска от конкурентния анализ на рисковете с HT и първо събитие (менопауза или HT) като събития от интерес

Няма доказателства, че връзките между ИТМ и НТ във всяка възраст са отслабени при добавяне на паритет, пушене на цигари или социална класа или тегло на 2 години и кърмене (резултатите не са показани). Също така имаше много малко объркване с паритета, тютюнопушенето и социалната класа на асоциациите между ИТМ на 36 години, обиколка на корема или тазобедрената става на 43 години или траектория на ИТМ и първо събитие (менопауза или употреба на НТ) (Таблица 4). Взаимоотношенията бяха леко укрепени след приспособяване. Имаше само леко объркване при добавянето на кърмене и тегло след 2 години.

Таблица 4

Коефициенти на риск за първо събитие (менопауза или НТ) по ИТМ на 36 години, обиколка на талията и тазобедрената става на 43 години и траектория на ИТМ (20–36 години)

Резултати от некоректирани модели и модели, адаптирани към поведенчески и социални фактори.

4. Дискусия

Не установихме връзка между дозата и отговор между ИТМ и възрастта при естествена менопауза или между траекторията на ИТМ от 20 до 36 години и естествената менопауза, но жените с поднормено тегло на възраст 36 години са имали значително по-ранна менопауза от другите жени. Открихме последователни връзки между размера на тялото и възрастта в началото на употребата на HT с по-нисък ИТМ, по-ниска обиколка на талията и ханша и траектория на поднормено тегло, свързани с по-ранното започване на употреба.

В заключение, има малко доказателства, че ИТМ влияе върху възрастта при менопаузата по начин, който е клинично значим за по-късен риск от заболяване. Ниският ИТМ във всички възрасти и траекторията с поднормено тегло (20–36 години) са свързани с по-ранна възраст в началото на НТ, което може да бъде показател за възрастта в менопаузата. За да се разберат последиците от здравето след менопаузата за жените с поднормено тегло, следващите проучвания трябва да преценят дали връзката се дължи на по-ранна менопауза сред жени с поднормено тегло или поради поведенчески характеристики, които означават, че те започват рано ХТ, независимо от менопаузалния статус.

Конфликт на интереси

Благодарности

Националното проучване на здравето и развитието се финансира от Съвета за медицински изследвания във Великобритания. Благодарим на членовете на кохортата за продължаващото им участие в проучването.