Резюме

През последното десетилетие голяма част от литературата демонстрира, че нарушенията на ендогенния циркаден часовник, независимо дали са екологични или генетични, водят до метаболитни дисфункции, свързани със затлъстяването, диабета и други метаболитни нарушения. Фразата „Не само какво ядете и колко ядете, но и кога ядете“ изпраща просто послание за циркадното време и регулиране на телесното тегло. Предаването на това послание на клиницистите и пациентите, като същевременно се изясняват невроендокринните, молекулярните и генетичните механизми, залегнали в основата на тази фраза, е от съществено значение за възприемане на нарастващите знания за циркадното въздействие върху метаболизма като част от здравословния начин на живот, както и за включването му в клиничния практика за подобряване на цялостното човешко здраве. В този преглед обсъждаме открития от животински модели, както и епидемиологични и клинични проучвания при хора, които колективно насърчават осъзнаването на ролята на циркадния часовник в метаболитните функции и дисфункции.

Много регулирани по часовник биологични функции могат да допринесат за адаптивна фитнес. По-специално енергийният метаболизъм, основна необходимост на всички клетъчни форми на живот, все повече се оценява като тясно свързан с циркадните часовници във всички организми, които са били изследвани досега. При бозайниците, включително хората, приемът и разходът на енергия се регулират от часовника чрез ежедневни цикли на бързо хранене, сън-събуждане (или активност в покой) и телесни температурни цикли, включващи много невроендокринни пътища. Освен това, през последното десетилетие започнахме да разбираме на клетъчно и молекулярно ниво как часовникът и метаболитният механизъм са взаимосвързани. Такива знания имат дълбоки последици за човешките метаболитни нарушения, особено затлъстяването и диабета.

когато

Обобщение на текущото състояние на циркадно-метаболитни изследвания.

Хранене по грешен начин: уроци от животински модели

При бозайниците циркадната система за синхронизация е организирана в йерархия. Главният циркаден часовник е разположен в супрахиазматичното ядро ​​(SCN) на мозъка, което генерира самоподдържащи се молекулярни и електрофизиологични ритми. SCN часовникът получава нулиращи сигнали чрез директен синаптичен вход от ретината и изпраща невронни/хуморални изходни сигнали за синхронизиране на часовници в други мозъчни региони и периферни тъкани, които от своя страна управляват ритмичността в широк спектър от физиологични и невроповеденчески функции, включително цикъл на хранене и гладуване, по координиран начин. Смята се, че координацията между цикъла на хранене и гладуване и други физиологични ритми допринася за строго регулирана метаболитна хомеостаза и максимизиране на метаболитната ефективност. Въпреки това, сравнително наскоро започнаха проучвания за изследване на влиянието на времето за хранене по отношение на главния циркаден часовник и други контролирани от часовника ритми.

Изследванията върху животински модели предоставят първите преки доказателства за ролята на циркадния момент на приема на храна за регулирането на телесното тегло. Като нощен вид, мишките обикновено консумират

70–80% от храната по време на тъмната фаза, когато те са най-активни. Когато наличността на храна е ограничена до леката фаза (т.е. „грешното“ време на деня), мишките, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, наддават повече тегло за 2 седмици в сравнение с тези, хранени със същата диета, но по време на тъмната фаза (4). Това повишено наддаване на тегло не е свързано със значително увеличение на общото количество дневен прием на храна или някакво значително намаляване на нивата на дневна активност (4), което предполага, че времето за прием на храна, като диета и акциз, е важно за телесното тегло регулиране. В допълнение към ограничаването на приема на храна до определена циркадна фаза, мишките, държани под постоянна ярка светлина или цикъл на ярка слаба светлина, показват намалени амплитуди в ритмите за активност, почивка и хранене, тъй като те консумират повече храна през денонощието през деня в сравнение с тези, настанени при нормалния цикъл светлина-тъмнина (28). Този модел на светлина през нощта води до изразено увеличаване на телесното тегло и намаляване на толерантността към глюкозата без промени в общото количество дневна активност или прием на храна (28).

Струва си да се спомене обаче, че някои от тези проучвания сравняват ограниченото във времето хранене с храненето ad libitum. Такова сравнение може да бъде объркано от „неестествено“ колебание на енергийния поток, когато прозорецът за хранене е изключително кратък, тъй като продължителното гладуване (например 20 часа на ден) може да бъде много предизвикателно за малките животни, като мишки. В едно проучване храненето е ограничено до 4-часов прозорец по време на средата на светлинната фаза, което води до намалено телесно тегло и променени метаболитни параметри в сравнение с храненето ad libitum (98), подобно на тези, докладвани в проучвания, използващи 4 часа от ограничено хранене по тъмно. Въпреки това, когато наличността на храна е била ограничена до цели 12 часа от светлинната фаза, се наблюдава прогресивно влошаване на метаболизма и в крайна сметка метаболитни патологии (65). По този начин тези открития предполагат, че тежкото ежедневно гладуване само може да окаже голямо влияние върху метаболитната регулация, поне при мишки. Независимо от това, гореспоменатите проучвания, директно сравняващи дневното и нощното хранене (4, 93), предоставят убедителни доказателства, че конкретното денонощно време на прием на храна, в допълнение към самото ограничаване на времето, има голямо влияние върху метаболизма и регулирането на телесното тегло.

В обобщение, убедителните данни в животински модели предполагат, че циркадният момент на приема на храна влияе върху метаболитните резултати, често без да променя общия калориен прием, изпращайки ясно съобщение, че регулирането на телесното тегло включва не само количеството, но и времето на приема на калории. Също така е важно да се отбележи, че взаимодействията между циркадния часовник и метаболизма са взаимни. Известно е, че приемът на храна нулира часовниците в периферните органи, като черния дроб, а скорошни данни сочат, че хормоналните пътища, включително инсулин и оксинтомодулин, участват в този процес (16, 52, 95). Може би по-поразително, храненето на мишки с диета с високо съдържание на мазнини води до забавяне на централния циркаден часовник, както се вижда от ритмите на двигателната активност (49). Тези открития ясно показват, че циркадните часовници вероятно ще бъдат тясно свързани с метаболитните пътища, призовавайки за промяна в нашето мислене за здравословен начин на живот, който изисква не само здравословна диета и физически упражнения, но и циркадни часове.

Часовник и метаболизъм: преплетени молекулярни машини

В основата на механизма на молекулярния часовник, транскрипционна и транслационна обратна връзка генерира самоподдържаща се

В допълнение, генетичните смущения в отрицателния крайник на транскрипционно-транслационната обратна връзка също са свързани с метаболитни фенотипове. По-високо телесно тегло и нарушена енергийна хомеостаза са открити при мишки с двойно нокаутиране Per1/Per2, при които циркадните ритми са намалени (45), както и в линия на мутант на Per1, която показва ускорени циркадни ритми и напреднала фаза в хранителното поведение (58 ). Интересното е, че животните с двойно нокаутиране Cry1/Cry2 показват значително по-ниско телесно тегло, въпреки подобни циркадни дисфункции, наблюдавани при мишки с двойно нокаутиране Per1/Per2 (45). Подобен фенотип на по-ниско телесно тегло е наблюдаван и при мишки, носещи мутантни или нулеви алели на гена Csnk1e (127), който кодира казеин киназа, която фосфорилира PER протеини и регулира циркадния период, което предполага низходящите ефекторни пътища, свързващи тези тясно свързани часовник компонентите на метаболитните резултати вероятно ще бъдат разнообразни и сложни.

В обобщение, проучванията през последното десетилетие разкриват силно регулирано свързване и функционална координация между циркадния часовник и метаболитния поток. На клетъчно ниво такова свързване включва множество слоеве от молекулни мрежи, трансдуциращи сигнали реципрочно между циркадианната транскрипционна/транслационна обратна връзка и ежедневните колебания на хранителни вещества/метаболит/енергия. Дисрегулирането на тази преплетена часовник-метаболитна мрежа води до дълбоки редувания в клетъчните метаболитни резултати, осигурявайки основа за взаимодействията между нарушените циркадни ритми и метаболитните дисфункции. Както се споменава по-горе, циркадните транскриптомични проучвания разкриват специфични за тъканите програми на транскриптомни трептения, които са свързани с определени метаболитни функции на тъканта (62, 76, 104, 125). Тези специфични за тъканите циркадни метаболитни програми вероятно ще бъдат координирани за постигане на енергиен баланс на цялото ниво на организма. По този начин се очаква, че денонощно-метаболитните дефекти в специфични тъкани могат да доведат до и/или да бъдат причинени от променена координация между циркадните осцилатори в множество органи, което води до общ метаболитен дисбаланс, какъвто се наблюдава при циркадно разстройство, причинено от неправилно хранене, работа на смени и реактивно закъснение.

Циркадно-метаболитна координация чрез взаимодействия между домакинската и чревната микробиота

Механизмите, залегнали в основата на циркадно-метаболитните взаимодействия, могат да се намират извън клетките и органите на нашето тяло. Микроорганизмите, живеещи в стомашно-чревния тракт, обхващат хиляди микробни видове и милиони гени, чието физиологично значение е признато едва наскоро. Понастоящем голяма част от данните свързват чревната микробна общност (т.е. микробиота), която е силно динамична и чувствителна към диетичните модулации, за да приеме храносмилателни, метаболитни, имунни и невро-поведенчески функции (17). По-специално, констатациите, че трансплантацията на фекална микробиота от затлъстели мишки или хора на постни мишки води до фенотипи на затлъстяване при реципиентите (88, 113), демонстрират ключова роля на чревната микробиота в метаболизма на гостоприемника и регулирането на телесното тегло (за преглед вж. Спр. 99).

Циркадни ритми и метаболитни нарушения: приложения към хората

Както се споменава по-рано в този преглед, неблагоприятните метаболитни резултати от неправилно хранене имат важни последици за здравните предизвикателства, пред които са изправени работниците на смени и лицата, изложени на чести случаи на изоставане. Работата на смени и изоставането с реактивни двигатели са свързани с по-високи рискове от затлъстяване и диабет, а храненето в неподходящо време на деня често се случва в резултат на циркадно несъответствие, предизвикано от тези условия. Освен това, тъй като късният начин на живот става все по-често срещан, големи проучвания на самоотчетени данни оценяват

69% от работещото население изпитва поне 1 час „социален реактивен лаг“, термин, използван за описване на седмични смени между по-ранен график за сън/събуждане през работните дни и забавен график през почивните дни (90). Тежестта на социалното изоставане е силен предиктор за по-висок ИТМ, както е установено в онлайн проучване с повече от 65 000 участници (89).

Заключителни бележки

Откриването на механизма на молекулярния часовник през 90-те години доведе до експлозивен растеж на нашите знания за това как самоподдържащият се и автономно клетъчен циркаден часовник се преплита с многослойна молекулярна мрежа, за да предаде времето на метаболитните функции. Очаква се бъдещите проучвания да продължат да изясняват механизмите, които са в основата на взаимодействията между циркадния часовник и метаболизма, особено механизмите за това как циркадните метаболитни мрежи в различни органи/тъкани са синхронизирани и функционално координирани. Напредвайки към тази цел, има бързо натрупване на данни за циркадните омици (напр. Транскриптомика, протеомика, метаболомика, както и микробиом), събрани от изследвания на множество тъкани при различни експериментални условия. Интегрираните анализи на тези богати набори от данни ще допринесат за разбирането ни за това как генетичните и екологични (напр. Хранене в неправилно време, работа на смени, социално изоставане) нарушават работата на часовника до вътрешна дисинхронност в и между тъканите и как това може да допринесе за метаболитна дисфункция, затлъстяване, диабет, както и други заболявания като сърдечно-съдови заболявания, неврологични заболявания и рак.

В допълнение към по-нататъшните механистични изследвания, както и изследвания, които включват и двата пола, основна задача на бъдещите проучвания е да покаже дали и/или как метаболитните нарушения могат да бъдат лекувани в съответствие с циркадните принципи и механизми. Успехът в разбирането на основната наука, която е установила ролята на циркадния часовник в енергийния метаболизъм, все още не е оказал влияние върху клиничната практика за лечение на затлъстяване, диабет и други метаболитни нарушения. По този начин са необходими големи проучвания при хора и клинични изпитвания, за да се демонстрира ползата от прилагането на циркадните принципи в клиничната практика, за да се ангажират медицинските специалисти, фармацевтичната индустрия и, което е важно, регулаторните органи за пълна интеграция на циркадната организация в профилактика, лечение и грижи за пациентите при метаболитни нарушения.

ОПОВЕСТЯВАНИЯ

Не се декларират конфликти на интереси, финансови или други, от авторите.