Отметка/Търсене в тази публикация

Сара Навина (1) и Вижай П. Сингх (2)

затлъстяването

Входна версия:

Цитат:

AttachmentSize
Връзка между затлъстяването и панкреатита 774,62 KB

Острият панкреатит (AP) има няколко етиологии и различни резултати. Резултатите могат да варират от спонтанно разрешаване на остра атака, която може никога повече да не се повтори, до заболяване, което в продължение на няколко дни може да прогресира до тежък остър панкреатит (SAP), което води до продължителна хоспитализация за локални или системни усложнения, а понякога и смъртност. Няколко проучвания съобщават за пациенти със затлъстяване, които са увеличили висцералните мастни депа, включително панкреатичната мазнина, като изложени на риск от SAP (1, 22, 37, 42, 89, 95, 100, 109, 117, 119, 149). Повтарящите се пристъпи на AP могат да доведат до клинична картина на рецидивиращ остър панкреатит, който може да прогресира до хроничен панкреатит (CP) със свързано повишено съдържание на мазнини в панкреаса (70, 86, 146). Въпреки това, въпреки че са потенциално изтощителни поради болка, екзокринна недостатъчност, диабет или проблеми с качеството на живот, повтарящият се остър или хроничен панкреатит рядко води до SAP (70, 87, 92).

1. Историческа перспектива

Значението на затлъстяването за острия панкреатит е документирано за първи път през 19 век. Balser през 1882 г. за първи път посочва наличието на мастна некроза при остър панкреатит (7). През 1889 г., докато пише за острия панкреатит в „Медицински монографии“, д-р Реджиналд Фиц цитира Зенкер, като казва „Прекомерен растеж на мастните клетки в близост до панкреаса се среща при много мъже. При много дебели хора може да стане толкова прекомерно, че голяма част от коремната мастна тъкан умира и ако това се окаже фатално, независимо дали поради унищоженото количество или свързания с него кръвоизлив “(39). Саймън Флекснер е през 1896 г. е първият, който предполага ролята на липазите при панкреатит, свързани с увреждане на мазнините (94). Докато Фиц споменава, че Ханс Киари също е отбелязал връзката между мазнините и панкреатита (39), Киари, широко известен с хипотезата, че панкреасът автоматично се смила по време на панкреатит (като по този начин е новатор в протеолитичната хипотеза за панкреатит), публикуван едва по-късно по тази тема 23) както и другите (53). Повече подробности за ранните наблюдения на мазнини при панкреатит са споменати в работата на д-р Фиц (39) и са добре обобщени в по-скорошни рецензии (94).

2. Епидемиология на затлъстяването и панкреатита

Няколко проучвания свързват затлъстяването или повишената интраабдоминална мастна тъкан със SAP (1, 22, 37, 42, 89, 95, 100, 109, 117, 119, 149). Индексът на телесна маса (ИТМ) обикновено се използва като мярка за количеството телесни мазнини. Освен ИТМ, висцералната мастна тъкан, измерена чрез съотношението талия-ханш и обиколката на талията над идеалната гранична стойност, са предложени като рисков фактор за по-лоши резултати в AP (73, 76). Доказано е, че обиколката на талията корелира с интраабдоминалния обем мазнини (17) и се отчита като рисков фактор за SAP (109).

Характеристики на висцералните мазнини при асоцииран със затлъстяването SAP

Общата телесна мазнина може да съставлява повече от 30% от телесното тегло при затлъстяване (36). Натрупването на мазнини може да се случи в подкожното и вицералното отделение и макар да има случаи на некроза на мазнини, отдалечена от панкреаса по време на панкреатит, включително костна (45, 84) и подкожна мастна тъкан (11, 18, 114), свързани с откриваеми панкреатични липази ( 18, 138); основните мастни депа, често засегнати при панкреатит, са интраабдоминалните или висцералните, които са в непосредствена близост до панкреаса. Местата на отлагане на висцерална мастна тъкан включват мезентерията, оментума, черния дроб (55, 96), панкреаса и перипанкреатичното пространство (8, 90, 107, 110, 113). Висцералните мазнини средно над 3% телесно тегло при затлъстели хора (24, 30) и по този начин допринасят за голям потенциално хидролизиращ се басейн за мастна некроза в SAP.

В подкрепа на човешките патологични открития от 80-те години (67, 112), скорошни проучвания отбелязват, че както екстрапанкреатичната (6), така и интрапанкреатичната мастна некроза (2, 83) са свързани с увеличаване на тежестта на панкреатита. Доказателствата идват както от рентгенологични проучвания (6, 78), така и от такива, използващи хистология на post mortem pancreata (2, 83), за да сравняват систематично панкреатичната паренхимна и мастна некроза с тежестта на панкреатита. Екстрапанкреатичната мастна некроза е част от некротизиращия панкреатит (9, 40), ревизираните критерии на Атланта (9), рентгенографските системи за точкуване за SAP (напр. Schroeder и Balthazar) (8, 111) и корелира с по-лоши резултати по време на AP (12, 78, 120).

Доказано е, че мазнините в панкреаса, т.е. интрапанкреатичната мастна тъкан (IPF), се увеличават с ИТМ в проучвания, анализиращи аутопсирани проби (90, 110, 113), хирургически резецирани проби (107) и рентгенологичен вид на панкреаса (74, 110) . Разпределението на мазнините е сравнително равномерно в гръбния панкреас и е намалено във вентралния панкреас (113). Неравномерното заместване на мазнините в панкреаса е рядко (3,2%) и моделът на разпределение на мазнините не се влияе от затлъстяването (74).

Белите адипоцити, които са основният клетъчен тип, съдържащ висцерална мазнина при затлъстяване, са предимно съставени от триглицериди, които в чиста форма имат изключително висока концентрация от около 1 молар и образуват 80-90% от масата на адипоцитите (43, 103, 127). Както ще отбележим в раздела за патофизиологията, генерирането на ненаситени мастни киселини от липолизата на този триглицерид е механично свързано с неблагоприятни резултати при SAP. Последните проучвания, систематично определящи количеството на IPF в контролните панкреати и пациенти с панкреатит, отбелязват процентната площ, заета от адипоцити, корелирана с и значително нарастваща с ИТМ (2, 83). Пациентите с ИТМ> 30 са имали значително по-висок IPF (18,3 ± 2,3%) в сравнение с тези с ИТМ 2) в сравнение с тези с леко заболяване (съответно 7,8 ± 1,9% и 30,3 ± 2,5 kg/m 2). Както ще видим по-късно, по-големият размер на IPF може да промени резултатите от AP за по-лошо.

Интересното е, че за разлика от IPF, свързано със затлъстяването, увеличението на IPF, отбелязано при хроничен панкреатит (CP) (20, 71, 121, 135), рядко се свързва със SAP (70, 87, 92). Известно е, че мастните заместители се срещат при хронични заболявания на панкреаса в продължение на няколко години, които в някои случаи могат да започнат вътреутробно (60, 106). Тези заболявания включват синдром на Shwachman-Diamond (128), муковисцидоза (106) и синдром на Johannson-Blizzard (106). Докато AP може да доведе до смъртност за дни (6, 91, 136), смъртността при CP рядко се приписва на AP (70, 87, 92) през няколкогодишната продължителност на заболяването. Неотдавнашен подробен морфометричен анализ, сравняващ AP с CP, отбеляза, че за разлика от IPF, свързан със затлъстяването, което влошава AP, натрупването на IPF в CP е независимо от ИТМ (2, 3). Нещо повече, голяма част от свързаните с CP мазнини са заградени от фиброза от останалата част на панкреасния паренхим, което води до намаляване на „липолитичния поток“ между адипоцитите и ацинарните клетки (обсъдени по-подробно в раздела за патофизиология), който по време на AP причинява околомаслена ацинарна некроза, допринасяйки за около половината от паренхимната некроза при затлъстели пациенти (2, 83).

Химичният анализ на панкреатичната мазнина в нормалните панкреати показва обогатяване на ненаситени мастни киселини в панкреасния триглицерид от лица с по-големи количества панкреатична мазнина (99) в сравнение с тези с по-малки количества. Течността за отстраняване на панкреатичната некроза има по-висока концентрация на ненаситени мастни киселини (34, 83, 85, 93). Тези наблюдения заедно с предразположението на пациентите със затлъстяване да имат тежка AP атака (1, 22, 37, 42, 89, 95, 100, 109, 117, 119, 149), по-високите серумни нива на UFA при пациенти със SAP (123), SAP се отчита при по-ниски BMI от страни с по-високи UFA или PUFA в диетите им и висцералните мазнини (119, 124, 148, 149) поддържат връзка между липолизата на вицерален триглицерид, обогатен с UFAs със SAP. Механизмите на това явление са разгледани в раздела за патофизиологията по-долу.

3. Патофизиологична роля на мазнините, свързани със затлъстяването в SAP

Неблагоприятните резултати в началото на SAP обикновено са свързани с отдалечени органни усложнения като продължителна дихателна, бъбречна недостатъчност или шок (61, 75, 79). Тези, които по-късно са в хода на заболяването, обикновено са свързани с усложнения на тежка панкреатична некроза (19, 41, 44, 82), включително инфекция и органна недостатъчност, свързана с нея. Тук ще изследваме систематично всеки от тях в контекста на затлъстяването.


Фигура 1: Имунохистохимия за Perilipin1, показваща кафяви оцветяващи адипоцити в човешкия панкреас.О: Апикалният лумен на екзокринните панкреатични клетки (червени овали), в които се секретират панкреатичните ензими, са далеч от адипоцитите. Базалните повърхности на екзокринните ацинарни клетки (червени тирета) опират до съседните адипоцити.

Роля на панкреатичната мазнина при обостряне на панкреатичната некроза

Както е описано подробно в горния раздел, както хистологичното, така и рентгенологичното количествено определяне показват, че интрапанкреатичната адипоцитна маса се увеличава с ИТМ в човешкия панкреас (2, 83, 110). Ненаситеният триглицерид е по-висок при човешки панкреати с по-голям брой адипоцити (99), а колекциите от панкреатична некроза от пациенти със затлъстяване имат по-високи концентрации на UFA от панкреатичната течност от псевдокисти и панкреатични кистозни новообразувания (85), които обикновено са от пациенти с по-нисък ИТМ в сравнение с на пациенти с некротични колекции. Тези наблюдения, заедно с епидемиологичните данни, споменати по-горе, свързващи затлъстяването със SAP, подкрепят необходимостта от по-нататъшно механистично изследване на тази област.


Фигура 2: Серийни секции на човешки панкреас, оцветени с хематоксилин и еозин (H&E) и калций (von Kossa).Обикновено адипоцитите се оцветяват като чисти празни кръгли области, а екзокринният паренхим, съседен на адипоцитите, запазва морфологичните си детайли (A) и е фон Kossa отрицателен (B). При панкреатит мастната некроза на адипоцитите изглежда аморфно синя (С), като съседният паренхим губи морфологичните си детайли и изглежда дифузно розово, съобразен с некрозата. Това се нарича пери-мастна ацинарна некроза (PFAN). Оцветяването по фон Kossa (D) е силно положително в некротичната мазнина и съседния PFAN, като оцветяването постепенно става все по-слабо с увеличаване на разстоянието от мастната некроза. Променено от (2).


Фигура 3: Оцветяване на човешки панкреас за макрофагов маркер CD68.Докато има няколко CD68 положителни клетки (червени стрелки) около адипоцитите в нормален панкреас (A), участъци от пациенти с панкреатит (B) показват области на мастна некроза (червен полигон) и околните PFAN, за да има голямо увеличение на CD68 положителни клетки, поддържащи провъзпалителния и предсмъртен характер на мастната некроза.

Роля на пери-панкреатичната мазнина при обостряне на системните усложнения по време на SAP

Ранната смъртност при SAP, т.е. в рамките на първата седмица, може да настъпи от мултисистемна органна недостатъчност (MSOF) (61, 75, 79) с минимални или никакви данни за панкреатична некроза. Последните клинични доклади (6, 12, 111, 120) и ревизираните критерии за Атланта (9) споменават перипанкреатичната некроза като рисков фактор за SAP. Ранното тежко натрупване на мазнини около панкреаса е свързано със SAP (35, 66), включително органна недостатъчност, смъртност и по-голяма продължителност на болничния престой (78). Докато смъртността, свързана с AP, понастоящем е цитирана на 1-3% (98, 139, 145), последните проучвания показват, че изолирана екстрапанкреатична некроза без радиологични данни за панкреатична некроза има смъртност от 9-13% (6, 78).

Висцералната мазнина, която е основният хидролизуем пул от триглицериди, заобикалящ панкреаса, е количествено определена от различни групи. Изчислено е, че това може да е средно повече от 3 Kg при лица с телесно тегло средно 84 Kg (24, 30). Изчисленията от образни изследвания изчисляват, че висцералната мазнина заема 10-30% от интраабдоминалната коремна област (17), а при интраабдоминални обеми на затлъстели индивиди, оценени на между 23-30 литра (46), обемът, зает от висцералната мазнините могат да варират от 2-9 литра. Тъй като триглицеридите съдържат 80-90% от обема на адипоцитите (43, 103, 127) и всяка триглицеридна молекула може да генерира три FFA молекули след липолиза, нерегулираното изтичане на липази от панкреаса по време на панкреатит може потенциално да генерира големи количества липотоксични FFA от тези перипанкреатични висцерални мастни депа за кратко време и водят до неблагоприятни резултати.

Напоследък механистични проучвания изследват ролята на некрозата на панкреатичната мастна тъкан при мултисистемна органна недостатъчност. Patel et al отбелязват класически самоограничен модел на панкреатит при мишки, т.е. caerulein панкреатит, който е смъртоносен при затлъстели мишки, но не и слаби мишки (97). Интересното е, че те отбелязват, че ацинарната некроза на панкреаса не се различава в групите, които са оцелели в сравнение с не оцелелите. За разлика от това, мастна некроза липсва при слаби мишки, значително повече при затлъстели мишки, които са умрели, и намалява чрез третиране на тези мишки с липазен инхибитор орлистат. Най-впечатляващите промени при аутопсия са отбелязани в коремната мастна тъкан, заобикаляща панкреаса, като некрозата на мазнините и осапуняването са отбелязани при умрелите мишки; което прилича на човешка болест. Това е свързано с хипокалциемия [SAP маркер/предиктор, включен в Ranson's (101), критериите на Глазгоу (10) и японския рейтинг на тежестта (132)], нараняване на белите дробове и бъбречна недостатъчност (доказано от повишени BUN), всички от които са често използвани маркери или предсказатели за SAP (10, 48, 101, 141).

4. Обобщение

В обобщение проучихме механизмите, водещи до прекомерна панкреатична или висцерална мастна некроза по време на AP при затлъстели пациенти, и как това може да промени хода на заболяването за по-лошо. Това се случва поради липолиза на вицералния триглицерид от изтеклите панкреатични липази, което води до голямо и остро освобождаване на UFA локално или системно. Локалното освобождаване води до инхибиране на митохондриални комплекси I и V и панкреатична некроза, докато системното освобождаване на UFA може да доведе до увреждане на белите дробове и бъбреците, което да завърши с мултисистемна органна недостатъчност. По този начин нерегулираната липолиза на висцералната мастна тъкан при затлъстяване може да превърне острия панкреатит в SAP.

Благодарности: Тази работа беше подкрепена от грантовете на Националните здравни институти (NIH) RO1DK92460 (VPS) и R01DK100358 (VPS) и Института за клинична транслационна наука (CTSI), подкрепени от NIH чрез грантови номера UL1RR024153 и UL1TR000005 (VPS, SN).

5. Референции