От Мич Лесли, 26 февруари 2015 г., 14:15 ч

чернодробни

Лекарство, което американското правителство някога е наричало „изключително опасно и не годно за консумация от човека“, заслужава втори шанс, показва проучване на плъхове. Изследователите съобщават, че версия с бавно освобождаване на съединението обръща диабета и неалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD), нелечимо състояние, което може да доведе до цироза и рак на черния дроб.

Диабетът вече се е превърнал в епидемия. И до 30% от хората по света може да имат по-малко известно, но свързано метаболитно заболяване, NAFLD, при което липидите - семейството на молекулите, които включват мазнини - се натрупват в черния дроб. Въпреки че излишните мазнини често причиняват малко проблеми, около 10% до 20% от хората развиват неалкохолен стеатохепатит (NASH), сериозно заболяване, при което възпалението и белезите могат да провокират рак и чернодробна недостатъчност. Засега няма одобрени лекарства за лечение на нито едно от двете състояния. „Това е една от най-големите неудовлетворени нужди в медицината днес“, казва хепатологът Рохит Лумба от Калифорнийския университет, Сан Диего.

За да отговори на тази нужда, ендокринологът Джералд Шулман от Медицинското училище в Йейлския университет и колегите му предложиха да възкресят лекарство с тъмна история: 2,4 динитрофенол (DNP). Първоначално използвано като промишлен химикал и експлозив, съединението приковава вниманието на изследователите, след като френските боеприпаси са били изложени на високи нива по време на Първата световна война. Една от честите последици от това излагане е загубата на тегло - макар че друга последица е понякога смъртта. След по-нататъшни изследвания предполагат, че съединението е подтикнало хората със затлъстяване да свалят килограми, през 30-те години на миналия век производителите на лекарства включват DNP в хапчета за отслабване, които се отпускат без рецепта. Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) забрани съединението в края на десетилетието, тъй като причинява странични ефекти като катаракта и е отговорна за шепа смъртни случаи.

Въпреки лошата си репутация, DNP има някои добродетели. Чрез промяна на активността на митохондриите - електроцентралите, които осигуряват на клетките енергия - той принуждава тялото да изгаря мазнините. Той осигурява и други метаболитни ползи. Например, хората с NAFLD или диабет обикновено имат инсулинова резистентност, което означава, че техните клетки не реагират нормално на хормона, който контролира нивата на кръвната захар. Въпреки това, когато Шулман и колегите му хранеха DNP с плъхове, те установиха, че лекарството повишава чувствителността на инсулина към животните.

Изследователите решиха да проектират по-безопасна версия на DNP, която да запази своите предимства. Първо се опитаха да ограничат ефектите на лекарството, като създадоха версия, която е активна главно в черния дроб. В проучване, публикувано през 2013 г., изследователите демонстрират, че тази версия на лекарството е с около една десета по-токсична от стандартната DNP. Нещо повече, целевото лекарство намалява натрупването на мазнини в черния дроб на плъхове, които са имали NAFLD и подобрява чувствителността на инсулина към животните.

Но изследователите смятаха, че могат да се справят дори по-добре. В новото си проучване те опаковат оригиналната форма на DNP в хапче, което бавно се разтваря и освобождава лекарството за 12 до 24 часа. Тази стратегия намалява количеството на лекарството в кръвта. Когато се хранят с плъхове, които поглъщат натоварена с мазнини диета и разработват своя собствена версия на NAFLD, лекарството с бавно освобождаване намалява нивата на липидите им в черния дроб с около 90%, съобщават Шулман и колеги онлайн днес в Science. Гризачите, консумирали лекарството, също са забелязали подобрения в чувствителността си към инсулин и количеството глюкоза в кръвта. При плъхове с NASH лекарството намалява фиброзата, белезите, които могат да причинят цироза и чернодробна недостатъчност. Екипът също така показа, че е обърнал диабета при плъхове. Сравнявайки дозите, които осигуряват тези ползи, с дозите, които предизвикват странични ефекти, изследователите установяват, че версията с бавно освобождаване е по-безопасна от лекарството, насочено към черния дроб.

Изследването предполага, че тази по-нежна версия на DNP може да бъде полезна за лечение на диабет и NAFLD, казва Шулман. Намалява натрупването на мазнини и коригира дефектния метаболизъм на глюкозата в черния дроб, така че „това е основната причина за тези заболявания“. Той и колегите му планират по-нататъшни проучвания върху лекарството върху животни и се надяват да преминат към изпитвания за безопасност при хора.

Хепатологът Шон Копе от Университета на Илинойс, болница и здравни науки в Чикаго, казва, че резултатите оправдават тестването на лекарството при хора. „Те показват, че има широк прозорец между терапевтични и токсични нива“, казва той. Loomba казва, че способността на лекарството да обуздава фиброзата, един от отличителните белези на NASH, е обнадеждаваща и той също така подкрепя изпитанията за безопасност при хората. „Тези предклинични данни са изключително вълнуващи“, казва той.

Koppe и Loomba се съгласяват, че ако DNP се окаже безопасен и ефективен при по-нататъшни изпитания, той може да спечели одобрение от FDA, въпреки историята си. Забранените лекарства са се връщали и преди. Основният пример е талидомидът, който беше обявен извън закона през 60-те години, защото причинява вродени дефекти, но сега намери ниша в лечението на рак и проказа.