Отдел по ендокринология, Детска болница в Бостън

характерни

300 Longwood Ave

Бостън, Масачузетс 02115 (САЩ)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Въведение

Свързването на диабет тип 1 (T1D) и цьолиакия (CD) става все по-признато, особено в светлината на рутинния скрининг на пациенти с T1D за CD. Приблизително 5% от пациентите с T1D също ще имат CD и T1D обикновено се появява преди CD, когато и двете нарушения са налице при един и същ пациент [1]. Съвместната поява на тези две разстройства традиционно се дължи на споделянето на общи високорискови генотипове на човешки лимфоцитен антиген (HLA) (DR-DQ) [2]. Последните данни обаче показват, че факторите на околната среда или негенетичните фактори играят важна роля в асоциирането на тези заболявания [2, 3]. Този преглед ще представи преглед на основните клинични аспекти на CD при пациенти с T1D, последван от дискусия на водещите клинични и основни изследвания, свързани с едновременното появяване на тези нарушения.

Клиничен преглед: скрининг, диагностика, лечение, резултати

Пациентите с T1D са изложени на повишен риск от развитие на CD [1, 2]. Рискът от пациенти с T1D да развият CD е приблизително 5%, докато рискът от CD в общата популация е ∼1% [1, 2, 4]. В световен мащаб рискът от CD едновременно съществуване с T1D варира в зависимост от честотата на разпространение от 1,6% във Франция, 2,4% във Финландия, 9,7% в Швеция и 11,1% в Северна Индия [1, 3]. Следователно, експертни насоки за клинична практика препоръчват скрининг на всички педиатрични и юношески пациенти с T1D скоро след поставяне на диагнозата и отново на 2 и 5 години след диагнозата T1D, ако първоначалният скрининг е отрицателен (фиг. 1) [5, 6]. Пациенти с T1D със симптоми, предполагащи CD, като необяснима загуба на тегло (или неадекватно наддаване на тегло), коремна болка, подуване на корема или разхлабени изпражнения трябва да бъдат изследвани за CD, независимо от предишната история на рутинния скрининг. Клиницистът също трябва да бъде нащрек за не-стомашно-чревните прояви на CD, които включват лош растеж, забавен пубертет, остеопения, анемия, дефекти на зъбния емайл и депресия (фиг. 2) [7]. Необяснимата хипогликемия също може да бъде проява на CD [3, 6]. Повечето педиатрични пациенти с T1D, които развият CD, ще го направят през първите 5 години след диагнозата T1D, въпреки че CD при възрастни с T1D е добре разпознат [1, 6].

Фиг. 1.

Скрининг за целиакия (CD) при пациенти със захарен диабет тип 1 (T1DM). Американската диабетна асоциация препоръчва скрининг за CD малко след диагностициране на T1DM и отново на 2 и 5 години, ако предишните скринингови проучвания са отрицателни. Пациентите с T1DM със симптоми, предполагащи CD, трябва да бъдат скринирани със серологично изследване възможно най-скоро, независимо от предходния негативен скрининг на целиакия. Анти-тъканната трансглутаминаза (anti-tTg) и IgA са препоръчителните първоначални скринингови тестове. Ако липсва IgA дефицит, тогава се препоръчва изследване на IgG-tTG и/или IgG дезаминиран глиадин. Антиендомизалните антитела са силно чувствителни и специфични, но не се препоръчват за първоначален скрининг поради цена и сложност на анализа. Антиендомизалните антитела могат да бъдат полезни при пациенти с T1D със слабо положителен (10 години значително повишен риск от ретинопатия, докато CD пациенти с лошо придържане към GFD прогнозират ранна поява на микроалбуминурия [22-23]. Тези проучвания допълнително подкрепят препоръките за скрининг асимптоматични пациенти с T1D за CD.

T1D и CD показват обща генетична връзка

Еднояйчните близнаци имат приблизително 50% риск да бъдат конкордантни за T1D и ∼75% риск да бъдат конкордантни за цьолиакия [2]. Роднините от първа степен имат приблизително 6–8% риск за развитие на T1D и 4–10% риск за развитие на CD - проценти, които са значително по-високи от общата популация от 1% за CD и ∼0,3% за T1D [2, 24] . Общият риск от T1D за братя и сестри е 6–8%, докато рискът за деца на родители с T1D варира, като засегнатата майка се оценява на 2–4% риск, докато засегнатият баща носи по-голям риск ∼6–9% [24] . Приблизително 40–60% от генетичния риск и за двете разстройства се дължи на HLA клас II антиген-представящи молекули [2, 24].

HLA гените са най-полиморфните гени в човешкия геном [25]. HLA молекулите на клетъчната повърхност създават молекулна цепнатина, която е специфична както за чужди, така и за самоантигени (фиг. 3). Формата на свързващата цепка или браздата и зарядите в браздата определят специфичността на свързващите пептиди [25]. HLA молекули от клас II се експресират на повърхността на антиген представящи клетки и представят антигени на Т клетки, чиито рецептори също са специфични за същия антиген (Фиг. 3). За CD антигените, които свързват молекулната бразда на молекулата HLA, което в крайна сметка води до ентеропатия, са група протеини, наречени глутени, от които 33-мерният аминокиселинен остатък на глиадин е особено патогенен [26].

Фиг. 3.

Двата често срещани HLA хаплотипа, водещи до повишен риск както за CD, така и за T1D, са DR4-DQ8 и DR3-DQ2 [2]. DR4-DQ8 носи повишен риск от T1D, но хетерозиготният DR3-DQ2/DR4-DQ8 носи най-голям риск [2]. DR3-DQ2 крие по-голям риск за CD, отколкото DR4-DQ8, а хомозиготният DR3-DQ2/DR3-DQ2 крие най-голям риск. 95% от пациентите с CD изразяват DR3-DQ2, докато останалите 5% изразяват DR4-DQ8 [7, 11]. Универсалното присъствие на тези HLA хаплотипове при пациенти с CD може да служи като важен генетичен скрининг при пациенти, които нямат окончателна диагноза. Липсата на DQ2 и DQ8 ефективно изключва CD [7, 11].

Допълнителни гени, свързани с тип 1 DM, като INS-VNTR, CTLA-4, PTPN 22 и до 40 други локуса допринасят за значителен, но по-малък риск за T1D [24, 25]. Въпреки това, повишен риск от съвместна поява на T1D и CD се наблюдава при деца с фамилна анамнеза за T1D, генотипове HLA-DR3DQ2/DR4DQ8, HLA-DPB1, RGS1, SH2B3, CTLA-4, CCR3/CCR5 и PTPN2 [2 ]. По-голямата част от гените, свързани с T1D и CD, са свързани с имунната система [24, 26].

Високорисковите HLA гени както за CD, така и за T1D са относително често срещани в общата популация и повечето индивиди, експресиращи тези гени, никога няма да развият CD или T1D [24-27]. В допълнение, генетичният риск сам по себе си не може да обясни нарастващите нива на заболеваемост от ∼3% годишно през последните няколко десетилетия за T1D, както и нарастващата честота на CD [4, 26]. По този начин екологичните или епигенетичните фактори са замесени в патогенезата на двете заболявания [2-4, 24-27].

Имунологията на T1D и CD

CD е уникално автоимунно разстройство с това, че: (1) първичният антиген, който подбужда разстройството е известен и (2) CD е единственото автоимунно разстройство, което е обратимо чрез избягване на причинителния антиген в диетата [26]. Механизмът на автоимунитет при CD включва антигенни фрагменти от глутен, пресичащи епитела на тънките черва директно през спукан или повреден епител или чрез други механизми като трансцелуларен транспорт [26]. Глутените са силно устойчиви на ензимно разграждане в червата и високи концентрации могат да се натрупват в лумена [26]. След като антигенните пептиди преминат през епитела на тънките черва в lamina propria, те се имунологично активират от ензимната тъканна трансглутаминаза. Дезамидирането чрез тъканна трансглутаминаза придава уникални свързващи свойства, които подобряват свързването с DQ2 и DQ8 върху антиген-представящите клетки, което след това се разпознава от специфичните за глутен Т клетки. Може да възникне възпалителна реакция в зависимост от силата на възпалителните сигнали (CD4 + Т клетки) спрямо силата на противовъзпалителния отговор (CD4 + CD25 + Т регулаторни клетки) [26].

CD4 + Т клетките произвеждат провъзпалителни цитокини като интерферон-алфа и IL-17, които стимулират възпалителна реакция, която може да стимулира имунологичното разрушаване на епитела на тънките черва [26]. Интерферонът може да стимулира производството на IL-15 от APC, макрофаги и чревни епителни клетки, а IL-15 е централен цитокин при възпалителни реакции. IL-15 насърчава производството на CD8 + Т клетки и CD8 + интраепителни лимфоцити, които директно атакуват ентероцитите на тънките черва [26].

Самоантигените, отговорни за активирането на автоимунния отговор при T1D, не са окончателно идентифицирани, но вероятни кандидати са инсулин или проинсулин, глутаминова киселина декарбоксилаза (GAD) и инсулиномен антиген-2 или IA-2 [24]. По-малко се знае за първичния антигенен стимул при T1D поради трудности при достъпа до панкреатичните лимфни възли при хората. Малко, но информативно проучване на Т-клетки, получени от панкреатичните лимфни възли на 3 пациенти с T1D, показва, че инсулиновият пептиден фрагмент А1-15 стимулира Т-клетки от 2/3 от пациентите, докато GAD антигенните пептиди не [28].

Основното място за иницииране на имунния отговор при T1D в NOD миши модел на T1D е в панкреатичните лимфни възли [29]. Панкреатичните лимфни възли са мястото на реакция към самоантигени от панкреаса, но също така и към чужди антигени от стомашно-чревния тракт [29]. Интересното е, че проучванията върху мишката NOD показват директна връзка между червата и панкреасните лимфни възли, при което Т-клетките, реагиращи на бета-клетките в панкреатичните лимфни възли, могат да бъдат повлияни от нарушения на целостта на стомашно-чревния тракт от агенти като индоцин [29 ].

Следователно е изкушаващо да се спекулира, че промените в стомашно-чревната лигавица могат да повлияят на появата на T1D при хората и може би ще дадат допълнително обяснение за тясната връзка на CD и T1D. Инфекции и лекарства като аспирин и ибупрофен могат да променят целостта на чревната лигавица [30]. Употребата на антипиретици при деца, генетично изложени на повишен риск от T1D в проучването TEDDY, обаче не показва връзка с автоимунитета на островчетата [30]. Освен това T1D най-често предшества CD при пациенти, страдащи и от двете заболявания. При преглед на 587 случая на CD и T1D, CD е диагностициран след T1D 93% от случаите [1].

В допълнение, проучвателната група TEDDY изследва проспективно появата на антитела на островчета и тъканна трансглутаминаза (anti-tTG), както и клинично заболяване в кохортно проучване при раждане на 5 891 деца, за които е установено, че са изложени на висок генетичен риск и за двете заболявания [2]. Островните антитела обикновено (но не винаги) предшестват появата на антитела срещу tTG и средното време за развитие на антитела на островчета е на 24-месечна възраст и на 33-месечна възраст за анти-tTG. Появата на островни антитела повишава риска от развитието на CD антитела. Съвместната поява на двете антитела надвишава очакваната честота за всяко разстройство независимо [2]. Съвместната поява е по-голяма, отколкото се обяснява с демографски данни или общ генетичен риск, което показва, че споделените екологични или патофизиологични механизми могат да обяснят повишения риск [2].

Фактори на околната среда, замесени в патогенезата на T1D и CD

Вируси

Отдавна се подозира, че вирусите играят роля в етиологията на T1D с многобройни съобщения за T1D, възникнали след вирусно заболяване (фиг. 4, 5) [24]. Сезонните вариации в честотата на T1D също предполагат вирусна етиология за T1D с по-високи нива на честота през есента и зимата и по-ниска честота през лятото [24]. Голям мета-анализ на 24 проучвания и над 4000 участници показа почти 10-кратен риск от RT-PCR-детерминирани ентеровирусни инфекции при пациенти с T1D спрямо контролите, докато друго проучване показа нискостепенна ентеровирусна инфекция на панкреаса на 6 новодиагностицирани T1D пациенти и 2 от 9 контроли [31, 32].

Фиг. 4.

Въпреки че високорисковите човешки левкоцитни антигени (HLA) DR/DQ хаплотипите са силно свързани със захарен диабет тип 1 (T1DM) и целиакия (CD), тези хаплотипове са сравнително често срещани в общата популация. В допълнение, честотата на T1DM и CD непрекъснато нараства от десетилетия (∼3% годишно). Факторите на околната среда като вируси, диета, пропускливост на чревната лигавица и множество фактори, влияещи върху микробиома, са замесени в патогенезата на тези нарушения.

Фиг. 5.

Резюме на големите големи многоцентрови проспективни проучвания, изследващи ролята на предполагаемите диетични и инфекциозни етиологии за диабет тип 1 (T1D) (и цьолиакия). Тези проучвания се отнасят главно до риска от T1D, но времето за въвеждане на диетичен глутен в диетата за кърмачета разглежда риска както за T1D, така и за цьолиакия (CD). Отбиването на кърмачета до хидролизирана адаптация за кърмачета няма защитен ефект в сравнение със стандартната формула на основата на краве мляко (TRIGR). Отлагането на въвеждането на глутен до 12-месечна възраст не е имало защитен ефект при проследяване на кохортата до 8 години (BABYDIET). Излагането на глутен след 1 година няма ефект върху риска от T1D/CD в проучването DAISY, въпреки че това проучване показва повишена прогресия от T1D автоимунитет към T1D при бебета, изложени на глутен преди 4-месечна възраст.

Изследване на TEDDY на саморегистрирани респираторни инфекции показва повишен риск от автоимунитет на островчета след обикновена настинка, грипоподобни заболявания, синузит и трахеобронхит [33]. Повече от 5 инфекции за 9-месечен период, предшестващи развитието на островни антитела; зимните заболявания и фебрилните заболявания са по-склонни да бъдат свързани с автоимунитет на островчета (фиг. 5) [33]. Високата честота на сероконверсия на бета-клетъчни антитела (46%), когато се съобщава за> 5 инфекции, може да подкрепи хипотезата за „плодородното поле“, при което провъзпалителна цитокинова среда или среда, създадена от инфекциозни заболявания, е благоприятна за автоимунитета на островните клетки [33]. Това проучване не показва конкретно увеличаване на ентеровирусните инфекции, предшестващи сероконверсията, но авторите посочват, че повечето ентеровирусни инфекции са субклинични и следователно вероятно са пропуснати от самоотчитане, или клиничните симптоми са леки и ограничени до обикновени настинки подобни симптоми [33].

Диета за кърмачета

Ранното въвеждане на краве мляко в диетата на бебето е свързано с T1D, със загриженост, че говеждият серумен албумин може да действа като антигенен спусък (фиг. 5) [24, 34]. Голямо многоцентрово проспективно проучване на кърмачета с висок риск от T1D (TRIGR) обаче не успя да покаже защитен ефект на кърмачета, отбити от хидролизирана формула на казеин спрямо стандартните формули за краве мляко [34].

Загрижеността, че ранното въвеждане на глутен в диетата за кърмачета може да предразположи към T1D, беше адресирана от проучването BABYDIET, което не установи увеличаване на автоимунитета на островчета или T1D, когато въвеждането на глутен беше забавено до 12 месеца спрямо 6 месеца в диетата на бебета с риск за T1D [35]. Развитието на антитела към tTG с въвеждането на глутен на 6 месеца спрямо 12 месеца е съответно 14 и 4%, въпреки че разликата не е статистически значима [35]. Когато тази кохорта беше проследена до 8 години, не се наблюдава разлика в развитието на T1D или CD [36]. Последните резултати от Проучването за автоимунитет на диабета при младите (DAISY) също не успяха да покажат връзка между приема на глутен (след 1-годишна възраст) и автоимунитета на островчета, въпреки че приемът на глутен преди 4-месечна възраст беше свързан с прогресиране от островния автоимунитет към T1D [37].

Чревен микробиом

Чревният микробиом е област от нарастващ интерес, като промените в микробиома са свързани с различни човешки заболявания, включително автоимунитет [38]. Диета, кърмене, инфекции, антибиотици, географско местоположение и начин на раждане на бебета могат да доведат до промени в микробиома [4, 26, 38]. Изглежда, че има непрекъснато взаимодействие между пребиваващите чревни микроби и имунната система [38-40]. Намесата в този кръстосан разговор може драстично да промени рисковете от диабет в NOD миши модел на T1D [40]. Значително влияние на микробиома е показано в NOD миши модели на T1D, включително влиянието на антибиотиците върху нарастващия риск и защитния ефект на фекална трансплантация от защитени мишки на мишки в риск [41].

Проучванията на микробиом при деца с повишен риск от T1D и CD показват фини, но значителни разлики в случаите на T1D автоимунитет спрямо контролите [42-44]. Увеличеното производство на късоверижни мастни киселини изглежда осигурява протективен ефект върху T1D генетично предразположени бебета и деца в голямо проспективно проучване при хора, според изследователите на изследването (TEDDY) [44]. Друго проучване на TEDDY показва, че допълването на диетата за кърмачета с пробиотици преди 27-дневна възраст води до 60% намаляване на автоимунитета на островчетата [45].

Заключение

Взаимодействието между генетичната предразположеност и множеството предразполагащи фактори на околната среда, включително вирусни инфекции, диета и вероятно микробиом, участват в патогенезата на CD и T1D. Вероятно има множество патогенни пътища, водещи до клинично заболяване, за които точната последователност от събития остава да бъде изяснена.

Декларация за оповестяване

Авторът няма конфликт на интереси, който да декларира.