Филип Е. Шерер

1 Център за диабет Touchstone, Югозападен медицински център на Тексаския университет, Далас, Тексас 75390

затлъстяване

2 Катедра по вътрешни болести, Югозападен медицински център на Тексаския университет, Далас, Тексас 75390

3 Катедра по клетъчна биология, Югозападен медицински център на Тексаския университет, Далас, Тексас 75390

Джоузеф А. Хил

2 Катедра по вътрешни болести, Югозападен медицински център на Тексаския университет, Далас, Тексас 75390

4 Катедра по молекулярна биология, Югозападен медицински център на Тексаския университет, Далас, Тексас 75390

Излишното телесно тегло, процъфтяващ проблем в световен мащаб, е основен рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания. Захарният диабет засяга повече от 180 милиона души по света и се очаква броят на пациентите да нарасне до 300 милиона до 2025 г. 1 Последните данни показват, че разпространението на диабета при възрастни се е увеличило от 1980 г. насам във почти всички страни по света; крайният резултат е почти четирикратно увеличаване на броя на възрастните в света с диабет. 2

В рамките на този ескалиращ здравен проблем с монументални размери, свързаният със затлъстяването диабет тип 2 представлява 90–95% от всички диагностицирани диабети при възрастни. 1 Всъщност диабетът и инсулиновата резистентност са мощни предиктори за сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност и всеки е независим рисков фактор за смърт при пациенти със сърдечна недостатъчност. И все пак сложните механизми, лежащи в основата на вредното въздействие на диабета върху сърцето и кръвоносните съдове, са слабо характеризирани.

Сърдечно-съдовите заболявания, свързани с диабета, възникват по различни механизми. Атеросклеротичната болест често се появява в множество съдови легла. Също така, пациентите с диабет често са хипертоници. Затлъстяването е свързано с провъзпалително състояние, белязано от хронично повишаване на системната адренергична активност, дислипидемия и хипергликемия. Циркулиращите нива на различни биоактивни молекули са нарушени. Ясно е, че основната патофизиология е сложна.

Постоянният и нестихващ метаболитен стрес върху сърцето води с течение на времето до прогресивно влошаване на структурата и функцията на миокарда, а сърдечната недостатъчност е типичен краен резултат. За съжаление, настоящите терапии са недостатъчни за спиране на прогресията на сърдечната недостатъчност и разработването на нови терапии ще изисква по-добро разбиране на молекулярните механизми, лежащи в основата на патологичното сърдечно ремоделиране. Това предполага, че може да са необходими терапевтични интервенции в началото на заболяването, насочени към специфични метаболитни и структурни нарушения. Това е особено важно, тъй като твърдият контрол на хипергликемията, макар и централен за лечението, не е изпълнил надеждите за значителна полза за заболеваемостта и смъртността. 3 Последните и текущи изследвания на механизмите на метаболитен контрол, инсулинова резистентност и свързани с диабета нарушения предвещават нови терапии, предназначени да се възползват от бързо разрастващата се кохорта пациенти с диабет, полза с огромно обществено въздействие.

В светлината на тези реалности събрахме лидери на мисли от цял ​​свят, за да направим преглед на последните събития в сложната биология на свързания със затлъстяването диабет и сърдечно-съдови заболявания. По този начин представяме сборник от десет статии, които засягат всички критични аспекти на тази сложна и завладяваща биология.

В статия, озаглавена „Епигенетични промени в диабета и сърдечно-съдовия риск“, Keating et al 4 предоставят преглед на епигенетичните механизми, допринасящи за макроваскуларната болест при диабет. Авторите подчертават наскоро идентифицирането на хроматинизирани промени, свързани с нарушена експресия на гени, свързани с атеросклерозата в ендотелните клетки, гладките мускули и циркулиращите имунни клетки. Техният преглед също обсъжда предизвикателства, свързани с фармакологичното насочване на епигенетичните мрежи за възстановяване на нерегулирана генна експресия.

Bhupathiraju et al., 5 в статия, озаглавена „Епидемиология на затлъстяването и диабета и техните сърдечно-съдови усложнения“, обсъждат епидемията „диабетизъм“. Те посочват свързаните с пола различия, както и расовите и етническите различия в разпространението и тенденциите на затлъстяването и диабета. Авторите обсъждат широк спектър от фактори, допринасящи за това, включително „обезогенната“ диета, характеризираща се с увеличен размер на порциите натоварени с калории храни. Те също така подчертават приноса на ограничения достъп до избор на здравословни храни, селскостопански политики, физическа активност и модели на сън.

Сърдечните миоцити разчитат силно на окисляването на мастните киселини като преобладаващ източник на гориво; в контекста на инсулиновата резистентност, където усвояването на глюкозата се потиска, катаболизмът на мастните киселини се засилва. Schulze et al., 6 в статия, озаглавена „Употреба и злоупотреба със сърдечни липиди“, обсъждат свързаните с диабета промени в окислението на мастните киселини в сърдечните миоцити. Авторите също така преглеждат доказателства за вътреклетъчно натрупване на липиди, включително някои видове липиди, които могат да допринесат за сърдечна дисфункция. Авторите продължават да обсъждат предклинични и клинични данни, предполагащи, че усилията за изчерпване на токсичните липиди могат да имат терапевтично значение.

Ortega et al, 7 в статия, озаглавена „Затлъстяване и сърдечно-съдови заболявания“, обсъждат сложната връзка между затлъстяването и сърдечно-съдовите заболявания. Те обсъждат как степента, разпределението и продължителността на затлъстяването влияят върху сърдечно-съдовите събития. Авторите продължават да обсъждат парадигмата „дебел, но годен“, понятието за затлъстял и същевременно метаболитно здрав фенотип. Накрая те правят преглед и обсъждат парадокса на затлъстяването при сърдечно-съдови заболявания.

Beckman et al, 8 в своя принос, озаглавен „Съдови усложнения на диабета“, подчертават факта, че диабетът насърчава заболяването при почти всички видове и размери на кръвоносните съдове. Те обсъждат факта, че пациентите с диабет са изложени на значително повишен риск както за микроваскуларни, така и за сърдечно-съдови нежелани събития. Всъщност авторите ни напомнят, че съдовите усложнения са отговорни за по-голямата част от заболеваемостта, хоспитализациите и смъртността при пациенти с диабет. Всъщност, след като сърдечно-съдовите заболявания се развият, диабетът изостря прогресията на заболяването и влошава резултатите.

Fuster et al, 9 в своя раздел, озаглавен „Промените, предизвикани от затлъстяването в микросредата на мастната тъкан и тяхното въздействие върху сърдечно-съдовите заболявания“, обсъждат ролята на мастната тъкан при свързания със затлъстяването диабет и сърдечно-съдови заболявания. Авторите подчертават концепцията за затлъстяване, задействана дисфункция на мастната тъкан и свързаното с нея възпалително състояние. Мастните тъкани отделят редица биологично активни молекули, наречени „адипокини“, и няколко от тях са способни да стимулират провъзпалителното състояние на диабета. Авторите предоставят задълбочен преглед на тази биология.

Shah et al, 10 в своя доклад, озаглавен „Молекулярни и клетъчни механизми на сърдечно-съдови нарушения при диабет“, посочват значението на токсичното натрупване на реактивни кислородни видове (ROS) при ускорена атеросклероза. Докато ROS сигнализирането е от основно значение за много нормални клетъчни събития, прекомерният синтез на ROS и/или намаленото отстраняване на ROS може да бъде токсичен. Авторите организират дискусията си, като категоризират тези събития или като механизми, индуцирани от хипергликемия, или като механизми, свързани с инсулинова резистентност

Standl et al, 11 в раздел, озаглавен „Разглеждане на сърдечна недостатъчност на антихипергликемичните лекарства за диабет тип 2“, посочват забележителния растеж на нови антихипергликемични лекарства, който се е случил през последните години. Авторите обсъждат тези агенти, като отбелязват, че някои изглеждат особено полезни по отношение на ефектите, свързани със сърдечната недостатъчност; други не представляват значителна вреда. И накрая, авторите обсъждат агентите, при които сърдечно-съдовите ефекти, добри или лоши, са по-малко очевидни.

В много случаи затлъстяването е проксимален спусък, който в крайна сметка достига до диабет и сърдечно-съдови заболявания. Eckel et al, 12 в статия, озаглавена „Лечение на затлъстяването: Отслабване и бариатрична хирургия“, обсъждат ролята на промените в начина на живот, фармакотерапията и хирургичните подходи при лечението на затлъстяването. Във всеки случай авторите правят преглед на относителната ефикасност и роли на интервенцията.

Както във всички живи клетки, посредническият метаболизъм осигурява енергийни субстрати, необходими за подхранването на сърдечните миоцити и тяхната контрактилна функция. Abel и Taegtmeyer 13 обсъждат механизмите, чрез които изместената метаболитна среда или вътрешните промени могат да влошат работата на сърцето при затлъстяване и диабет. Дисрегулираното метаболитно състояние докосва сърцето на множество нива. Прегледът им се фокусира върху последиците от променената инсулинова сигнализация, променен митохондриален метаболизъм, променено окислително-редукционно състояние и допълнителни механизми, които корумпират сърдечната функция, с крайна цел да оптимизират лечението на пациенти с диабет със сърдечна недостатъчност.

Имахме щастието да работим с група от лидери на мисълта, за да съберем сборник от рецензионни статии, които обхващат молекулярните механизми, клетъчната биология, клиничната медицина и епидемиологията - и в множество клетъчни типове и тъкани. Светът е изправен пред епидемия от сърдечно-съдови заболявания, задвижвани от диабет, и спешно е необходимо изясняване на основните патофизиологични механизми. С поглед към бъдещето се предполага, че „тромбокардиологът“ от 20-ти век се заменя с „диабетокардиологът“ от 21-ви век (Юджийн Браунвалд, лична комуникация). Горещо се надяваме, че тези авторитетни статии за преглед ще помогнат да се спре вълната.