Затлъстяването, а не хранителната добавка, използвана за намаляване на теглото, е причината за увреждане на черния дроб

bg.waykun.com - Диета и загуба на тегло, днес

Катедра по вътрешни болести II, Отделение по гастроентерология и хепатология, Klinikum Hanau, Учебна болница на Медицинския факултет, Университет Гьоте Франкфурт/Майн, Ханау, Германия

Кореспонденция

Ролф Тешке, Катедра по вътрешни болести II, Отдел по гастроентерология и хепатология, Klinikum Hanau, Учебна болница на Медицинския факултет, Университет Гьоте Франкфурт/Майн, Leimenstrasse 20, D ‐ 63450 Hanau, Германия. Имейл: [email protected]

Катедра по гастроентерология, Университет Георг Август, Гьотинген, Германия

Консултации по фармакологична бдителност, Париж, Франция

Кореспонденция

Катедра по гастроентерология, Университет Георг Август, Гьотинген, Германия

Консултации по фармакологична бдителност, Париж, Франция

Резюме

Въведение

Нараняването на черния дроб от лекарства, билки и хранителни добавки (HDS) беше подробно прегледано през 2016 г. 1 и 2017 г., 2 с обширна информация, предоставена в серия от случаи на HDS, публикувана през 2017 г. 3 Тези теми бяха обсъдени и в специален брой на тема „Наркотици, Билки и хранителна добавка Хепатотоксичност ”през 2016 г. 4-8 Наранявания на черния дроб, свързани с билки 5, 7 и хранителни добавки (DS) 7, 8 представляват голямо клинично и регулаторно предизвикателство. Някои проблеми, включително променливост на продукта, ниско качество на продукта и липса на ясна идентификация на използвания продукт, са специфични за тези продукти, а други като непълни набори от данни за случаи, лоша или липса на оценка на причинно-следствената връзка, объркващи променливи като комедии или съществуващ черен дроб болестите са общи за всички свързани случаи. Следователно са необходими по-строги подходи за оценка на тези причини за чернодробно увреждане, 1, 2, 9 в допълнение към прозрачната, пълна и систематична документация за данни за случая. 9

В този преглед анализираме и обсъждаме ролята на съществуващите чернодробни заболявания при пациенти със затлъстяване, които са претърпели чернодробно увреждане, първоначално свързано с консумацията на DS, предназначена да намали телесното тегло. Показано е, че в някои случаи увреждането на черния дроб е по-малко вероятно поради DS, отколкото затлъстяване, усложнено от свързано чернодробно заболяване.

Стратегия за търсене на литература

Термини за търсене и идентификация

Съответните оригинални доклади и рецензии бяха идентифицирани чрез компютърно търсене в базата данни Medline. Разгледани са следните термини: DS чернодробно увреждане, DS, затлъстяване, свързани със затлъстяването чернодробни заболявания и неалкохолен стеатохепатит (NASH). За всеки мандат се фокусирахме върху първите 50 публикации. Прегледахме и избрахме доклади, свързани с целта на нашето проучване.

Анализ на данни, подход за оценка и подбор на публикации

Публикациите бяха анализирани за тяхната клинична и научна стойност и качество на данните. Тези с добро качество и на английски език бяха взети за оценка. Предприехме ръчно търсене, за да идентифицираме допълнителни отчети, включително ключови публикации, цитирани в първите 50 при всяко целево търсене.

Затлъстяване

Затлъстяването е широко разпространено и нараства в много развити страни. Най-често се определя от индекса на телесна маса (ИТМ). 18, 19 Изчислено като тегло в килограми, разделено на квадратен ръст в метри, ИТМ е добър диагностичен маркер за разграничаване на затлъстяването от наднорменото тегло. 18 Затлъстяването се определя като ИТМ ≥ 30 kg/m 2, докато наднорменото тегло се счита при ИТМ между 25 и 30 kg/m 2. Причинено от прекомерно натрупване на мазнини, затлъстяването е сложно и сложно метаболитно заболяване, предизвикано на молекулярно ниво от оксидативен стрес с генериране на токсични свободни радикали и реактивни кислородни видове (ROS), което изглежда играе критична роля и при свързаните с него заболявания. 19, 20 Въпреки това, рядко обсъжданата и слабо оценена при хората роля е на автофагията при затлъстяването и NAFLD. Преобладаващите съпътстващи заболявания потвърждават, че индивидите със затлъстяване не са здрави и често се нуждаят от специфична терапия, състояща се от няколко лекарства, свързани с повишен риск от DILI. 21-23

Като тежко заболяване, затлъстяването съкращава продължителността на живота, 24 не е проблем сред столетниците от Окинава в Япония, които са били слаби през целия си необикновен дълъг живот, със среден ИТМ, който варира от 18 до 22 kg/m 2, докато постното е по-малко от 23. 25 Клиничният резултат от затлъстяването с намалената му продължителност на живота се определя от съпътстващите му състояния и тясно свързани рискови фактори. 19, 20, 24, 26, 27 Те включват лошо здравословно състояние, ранна смърт, метаболитен синдром, захарен диабет тип 2, инсулинова резистентност, дислипидемия, хиперхолестеролемия, атеросклероза, хипертония, сърдечно-съдови заболявания, астма, сънна апнея, артрит, специални видове рак, и чернодробни заболявания.

NAFLD и NASH

По-късните етапи са NASH, с риск от прогресиране до чернодробна цироза, включително така наречената „криптогенна“ цироза, която все още е спорна, и в крайна сметка хепатоцелуларен карцином (HCC). 28, 29 Трансплантацията на черен дроб може да бъде избраната терапия. 30 Определянето на различни етапи на свързаните със затлъстяването чернодробни заболявания изисква чернодробна хистология, считана за златен стандарт, получена чрез инвазивна чернодробна биопсия. 28, 29 Въпреки това, в епидемиологичните проучвания ултразвукът обикновено се използва като неинвазивен метод за оценка на разпространението на NAFLD. 26

Свързани със затлъстяването терминални чернодробни заболявания и ортотопна чернодробна трансплантация

Успоредно с данните за проблемното затлъстяване и NASH, високата честота на асоциирани чернодробни заболявания в краен стадий, водещи до ортотопна чернодробна трансплантация (OLT), е още по-критичен въпрос. 30, 31 В скорошно проучване в САЩ от 2003 до 2014 г. общо 63 061 възрастни пациенти са претърпели OLT, включително 20 782 HCV (32,96%), 9470 ALD (15,02%) и 8262 NASH (13,11%). 30 NASH надмина ALD и стана второто водещо показание за OLT от началото на 2008 г., което представлява 17,38% от OLT през 2014 г. От 2003 до 2014 г. броят на OLT вторичен спрямо NASH се увеличи с 162%, докато OLT вторичен спрямо HCV се увеличи с 33 % и ALD се увеличиха с 55%. Поради възраждането на ALD, растежът на NASH и ALD е сравним от 2008 до 2014 г. (NASH, + 50,15% срещу ALD, + 41,87%). Тук проблемът е, че причината за OLT е остра чернодробна недостатъчност, цироза или HCC, които всъщност не са диференциална диагноза на DILI.

Данни за епидемиология в сравнение

Затлъстяване и NASH

Според Световната здравна организация (СЗО) затлъстяването в световен мащаб се е утроило почти през 1975 г. 32 През 2016 г. над 1,9 милиарда възрастни (на 18 и повече години) са с наднормено тегло и сред тях над 650 милиона са със затлъстяване, което съответства на 13% от възрастното население на света (11% от мъжете и 15% от жените). Глобалното разпространение на NASH сред пациентите със затлъстяване е трудно да се изчисли, тъй като ще са необходими чернодробни биопсии от голяма популация, което не е осъществимо отчасти поради етични проблеми и процедурни рискове. Част от информацията може да бъде получена от проспективно проучване на 134 пациенти със съмнение за затлъстяване на черния дроб на ултразвуково изображение, които са били подложени на чернодробна биопсия. 33 При 5 от тях черният дроб е нормален, при 89 пациенти има стеатоза, но не NASH, докато NASH е открит хистологично при 40 пациенти (29,9%), включително 9 пациенти с напреднала фиброза. 33 В кохортата на NASH ИТМ е бил 34,4 ± 5,41 kg/m 2 (средно ± SD), което предполага тясна връзка на затлъстяването с NASH.

За САЩ високото разпространение на NAFLD и NASH е потвърдено с повишена тенденция в скорошна статия. 34 Оценките се основават на историческите и прогнозирани промени при възрастни с преобладаване на затлъстяване и захарен диабет тип 2, получени от публикуваната литература, когато е налична. Съответно, преобладаващите случаи на NAFLD се прогнозират да се увеличат с 21%, от 83,1 милиона (2015) на 100,9 милиона (2030), докато преобладаващите случаи на NASH ще се увеличат с 63% от 16,52 милиона на 27,00 милиона. Подобни увеличения се очакват при декомпенсирана цироза и HCC. Смъртността на черния дроб ще нарасне със 178% до приблизително 78 300 смъртни случая през 2030 г. Всички тези оценки ще трябва да бъдат взети предвид при анализ на чернодробно увреждане при пациенти със затлъстяване, преди да се припише увреждането на черния дроб на DS, лекарства или билки.

Търсенето в интернет на термина за търсене „Преобладаване на NASH въз основа на чернодробна хистология“ осигури около 440 000 посещения, обосновавайки голям интерес по тази тема и осигурявайки добра основа за по-нататъшни проучвания. Задълбоченият анализ на тези доклади е извън фокуса на настоящата рецензионна статия, тъй като данните, получени от публикуваните кохорти, изискват стратификация на степента на затлъстяване при всички индивиди и оценка на променливите случаи на включване и критериите за хистологична чернодробна диференциация на NASH от NAFLD.

Травма на черния дроб от HDS

Предполагаемо чернодробно увреждане от DS за затлъстяване

Трябва да се отбележи, че в случай на съобщения за съмнение за чернодробно увреждане поради DS, използвано за намаляване на теглото, данните за ИТМ не са представени или представени лошо: тегло или ИТМ преди употреба на DS и след спиране често не се предоставят; понякога се установява, че ИТМ при спиране на DS е увеличен, обосновавайки диагнозата затлъстяване или дори болезнено затлъстяване; или обратно, ИТМ е нормален или субнормален при спиране на DS, което предполага ефект върху намаляването на теглото от DS, използван в продължение на няколко месеца или години.

Извън фокуса на този преглед е да се разгледат аспекти на потенциално чернодробно увреждане във всички 50 000 HDS, продавани в САЩ между 1995 и 2015 г. 8 Вместо това, този анализ е ограничен до случаите на чернодробно увреждане, приписвано на DS, които са привлекли интереса на потребители, клиницисти, регулатори и производители през последните няколко години. За тази цел екстракти от зелен чай (GTE), Herbalife, Hydroxycut и OxyELITE Pro (OEP) бяха избрани като примери за продукти, всички използвани за намаляване на теглото. 10-12, 21-23, 35, 36, 39-51 С изключение на няколко доклада, 22, 23 във всички публикации не се споменава свързаните със затлъстяването съпътстващи заболявания на черния дроб като потенциални причини за увреждане на черния дроб.

Екстракти от зелен чай

GTE се използват за намаляване на теглото, но проучванията и рецензиите за чернодробно увреждане рядко разглеждат стойностите на ИТМ и свързаните със затлъстяването чернодробни съпътстващи заболявания като потенциални фактори, допринасящи за това. 36, 39-41 Хепатотоксичността на GTE е предложена в доклади, базирани на оценка на причинно-следствената връзка от RUCAM, които предоставят нива на причинно-следствена връзка с много вероятни, 40 вероятни, 39, 40 или възможни, 39 в допълнение към положителните тестове за повторно излагане 40, използващи определени диагностични критерии. 5 Обратно, причинно-следствена връзка между GTE и чернодробно увреждане не е установена в проучвания с доброволци 42 и е поставена под въпрос при систематичен преглед на 34 рандомизирани контролирани проучвания, при които в 4 проучвания се съобщава за увреждане на черния дроб. 43 Тези нежелани реакции включват седем пациенти в групата с GTE и един пациент в контролната група. Съотношението на коефициентите беше 2.1. Малкото събития, съобщени и в двете групи, са повишения на чернодробните ензими. Повечето са били леки и не се съобщава за сериозно чернодробно нежелано събитие. Въпреки че авторите заключават, че увреждането на черния дроб след прием на GTE е рядко, 43 BMI при започване на лечението с GTE и чернодробни заболявания, свързани със затлъстяването, не са взети предвид.

Възможна причинно-следствена връзка във всички случаи беше приета от Фармакопеята на САЩ (USP), използвайки скалата на Naranjo. 39 Въпреки това, тази скала е оценена като проблемен метод, тъй като практически всички случаи могат да достигнат до възможна степен на причинно-следствена връзка само защото е бил взет билковият екстракт. 44 Освен това скалата на Naranjo не е конструирана за случаи на чернодробно увреждане. 5 Тези проблеми доведоха до преразглеждане на случаите с актуализирания RUCAM 5, което вероятно е направено междувременно от членовете на USP на неотдавнашна среща, срещата на експертната група на експертите по хепатотоксичност USP GTE за периода 2015–2020 г., проведена от 31 август - 2 септември 2017 г. в Rockville, MD, САЩ. В интерес на потребителите и научната общност, 36, 39-44 очаквания са високи, че по-добре се обърна внимание на грешното етикетиране на продукта в САЩ и окончателният доклад ще изпълни изискванията за надеждна оценка на причинно-следствената връзка, като се използва например актуализираната RUCAM като количествен подход на отделни ключови елементи. Експертите от USP също трябва да вземат предвид при оценката на причинно-следствената връзка алтернативните причини, представени от свързаните със затлъстяването чернодробни заболявания.

Хербалайф

Нараняването на черния дроб, свързано с употребата на Herbalife 45-49, е предмет на дискусии поради съмнителни ретроспективни анализи на случаи, непълни данни за случаите и използване на чернодробни неспецифични методи за оценка на причинно-следствената връзка, като метода на СЗО, базиран на глобална интроспекция и алтернативни причини. 10-12 Само в един случай положителният тест за повторна експозиция е потвърден от установени критерии за изпитване. 11 Потвърждавайки лошите данни за случаите и резултатите от предишни проучвания, 10, 11 сега е постигнато съгласие, че съществуват малко доказателства за голям риск от увреждане на черния дроб с Herbalife. 10-12 базирана на RUCAM причинно-следствена връзка за Herbalife е изключена или малко вероятно в почти всички случаи; сред алтернативните причини са хепатит В, първичен жлъчен холангит, чернодробна стеатоза, хепатит Е, гигантски клетъчен хепатит, остър алкохолен хепатит и увреждане на черния дроб поради комедии. 12 Чернодробни заболявания, свързани със затлъстяването, не бяха обсъждани. 10-12, 45-49

Затлъстяването, а не хранителната добавка, използвана за намаляване на теглото, е причината за увреждане на черния дроб?