Матю П. Хамфрис

1 решетка.9909.90000000419368403 Лийдс Институт по рак и патология, Университет в Лийдс, Университетска болница Сейнт Джеймс, Лийдс, LS9 7TF Великобритания

В. Крейг Джордан

2 решетка 240145.60000000122914776 Катедра по медицинска онкология на гърдата и молекулярна и клетъчна онкология, MD Anderson Cancer Center, Хюстън, Тексас 77030 САЩ

Валери Спиърс

1 решетка.9909.90000000419368403 Лийдс Институт по рак и патология, Университет в Лийдс, Университетска болница Сейнт Джеймс, Лийдс, LS9 7TF Великобритания

Резюме

Макар и рядко в сравнение с рака на гърдата при жените, честотата на рака на гърдата при мъжете (MBC) се е увеличила през последните няколко десетилетия. Без изчерпателни епидемиологични проучвания, обяснението за увеличената честота на MBC може да се предполага само. Независимо от това, един от най-тревожните глобални проблеми на общественото здраве е експоненциалното нарастване на броя на хората с наднормено тегло и наднормено тегло, особено в развития свят. Въпреки че затлъстяването не се счита за установен рисков фактор за MBC, проучванията показват повишена честота сред затлъстели индивиди. Имайки предвид това наблюдение, тази статия подчертава връзката между повишената честота на MBC и съвременните тенденции в затлъстяването като нарастващ проблем през 21 век, включително как това може да повлияе на лечението. Тъй като MBC става все по-известен, ние предлагаме идеята, че не само затлъстяването е рисков фактор за MBC, но и че нарастващите тенденции за затлъстяване са фактор, допринасящ за повишената му честота.

Заден план

Доколкото ни е известно, ракът на гърдата при мъжете (MBC) е описан за първи път в медицинската литература през 1843 г. и е описан като причина за смъртта на петима мъже в Париж от 1830 до 1840 г. [1]. От началото на 1800 г. публикациите на MBC непрекъснато продължават да се увеличават от една или две всяка година до пик от 68 публикации през 2014 г. Данните са получени от PubMed, използвайки термина за търсене „рак на гърдата при мъжете“ в заглавия и резюмета от 1 януари до 31 декември 2014 г. (търсенето е извършено на 22 декември 2014 г.).

Според последните оценки на Международната агенция за изследване на рака, поделение на Световната здравна организация, глобалната честота на MBC е близо 8000 случая. За Европа това се равнява на 3750 случая на MBC [2]. В САЩ прогнозният брой случаи през 2014 г. се очаква да бъде 2360, докато през целия живот рискът от заболяване на мъжете от рак на гърдата е 1 на 1000 [3]. Тези цифри са значително по-ниски (1) [17]. По отношение на расата, честотата на рака на гърдата е по-висока при чернокожите, отколкото при белите мъже, докато обратното е вярно при пациентите с рак на гърдата при жени (FBC) (Фиг. 2). От фиг. 2 трябва да се отбележи, че честотата на FBC изглежда е плато, което може да се дължи на въвеждането на програми за скрининг на гърдите при женската популация [18]. По-високият процент на MBC, наблюдаван при чернокожи мъже, се дължи поне отчасти на по-напредналото представяне на заболяването; проучвания съобщават, че по-голям брой чернокожи пациенти с MBC имат по-големи тумори с по-висок клас, метастази в лимфните възли и липса на експресия на хормонални рецептори в сравнение с белите мъже [19]. Такива расови различия могат да бъдат свързани с биологични/генетични предразположения или социално-икономически фактори като достъп до здравни грижи [16, 20, 21], подчертани наскоро чрез работа за справяне с различията между чернокожи и бели мъже с ранен стадий на MBC [22].

паралели

Възрастно коригирани нарастващи нива на заболеваемост при бели мъже за период от 36 години (диаманти), като честотите на чернокожи мъже за същия период от време са насложени (квадрати). Получени данни и графики, генерирани от SEER с помощта на регистъра за бърза статистика, Национален институт по рака

Възрастно коригирани нарастващи нива на заболеваемост при бели жени за период от 36 години (диаманти), като честотата на чернокожите жени за същия период от време е насложена (квадрати). Получени данни и графики, генерирани от SEER с помощта на регистъра за бърза статистика, Национален институт по рака

Докато на пръв поглед данните от Обединеното кралство (Cancer Research UK) предполагат, че няма промяна в стандартизираната по възраст честота от 1975–2011 г. [23], когато се групират в десетилетия, има нарастване на средната стандартизирана по възраст честота от 0,79/100 000 население през 1975–1980 г. до 0,85/100 000 от 1990–2011 г. (фиг. 3).

Средни нива на честота на стандартизация на възрастта (ASR) при мъжки рак на гърдата във Великобритания на 100 000 през 70-те и 80-те години спрямо 1990–2011. Средният процент през 70-те и 80-те години е бил 0,79/100 000, докато средният процент през 1990 до 2011 г. е бил 0,85/100 000. Фигура, генерирана от сурови данни, взети от Cancer Research UK [21]

Възможно е предполагаемото увеличение на честотата на MBC да отразява просто повишеното откриване на заболяването. Мъжете обикновено са по-здрави в сравнение с предишните поколения, може би подпомогнати от повишената информираност за рака на гърдата като цяло и от общественото образование в MBC, по-специално, чрез фондация John W Nick [24]; част от тяхната мисия е „да образоват света за риска от рак на гърдата при мъжете“. Такива кампании могат да насърчат мъжете да се представят на лекар със симптоми, свързани с гърдите, потенциално увеличавайки процента на откриване. Възрастта, най-големият рисков фактор за рак на гърдата, също трябва да се има предвид; като застаряващо население, увеличеният MBC може успоредно с увеличаването на дълголетието. Увеличението на MBC обаче се отразява и в стандартизираните за възрастта ставки [15], което вероятно отрича този аргумент.

Затлъстяване

Един от най-тревожните глобални проблеми на общественото здраве е експоненциалното нарастване на броя на хората с наднормено тегло и наднормено тегло, което в цялостно проучване на 1769 доклада от 188 държави показва увеличение от 857 милиона през 1980 г. на 2,1 милиарда през 2013 г. [25] ( Фиг. 4); това е описано като „глобална пандемия“ [26, 27]. Ключов факт от тези данни е, че през този период повече мъже, отколкото жени, са били класифицирани като с наднормено тегло или затлъстяване в развитите страни, докато обратното е било вярно в развиващите се страни [25]. Разпространението на наднорменото тегло и затлъстяването (наднорменото тегло = индекс на телесна маса (ИТМ, изчислено като тегло в килограми, разделено на квадратен ръст в метри) ≥25; затлъстяване = ИТМ ≥30) са най-високи в регионите на Световната здравна организация в Америка ( 62% при наднормено тегло и при двата пола и 26% при затлъстяване); 65% от населението на света живее в страни, където наднорменото тегло и затлъстяването убиват повече хора, отколкото поднорменото тегло [28]. Тази тенденция не показва признаци на обръщане или дори забавяне, тъй като разпространението на детското затлъстяване в световен мащаб през 2010 г. е 6,7%. Тревожното е, че в САЩ 20% от децата са категоризирани като затлъстели [29].

Увеличение на глобалното разпространение на затлъстяването при мъжете и жените на възраст ≥20 години от 1980–2013 г. Изображение, адаптирано с използване на данни от [25]

Затлъстяване и рак

Известни рискови фактори за рак на гърдата при мъжете (MBC)

Пътища на метаболизма на стероидния хормон в мастната тъкан. Удебелените кутии подчертават стероидните хормони. Курсивът обозначава ензими със стрелки, показващи посоката на метаболизма. Ароматазният ензим е подчертан с получер курсив. 3β-HSD1, 3β-хидроксистероид дехидрогеназа тип 1; 17β-HSD2, 17β-хидроксистероид дехидрогеназа тип 2; 17β-HSD3, 17β-хидроксистероид дехидрогеназа тип 3; 17β-HSD5, 17β-хидроксистероид дехидрогеназа тип 5; 17β-HSD12, 17β-хидроксистероид дехидрогеназа тип 12. Изображението е съставено от автора, като се черпи информация от [56, 116, 117]

При затлъстелите мъже излишната мастна тъкан осигурява среда, благоприятна за повишено производство на естроген. Всъщност мъжете със затлъстяване произвеждат два пъти повече естроген от мъжете със среден ИТМ [66], а мъжете с много висок ИТМ (≥35) показват значително намалени нива на тестостерон и повишени концентрации на естрадиол в кръвната плазма [15, 67–71 ]. По този начин, увеличаването на теглото, съчетано с намаляващите нива на хормоните при застаряващия мъж, може да осигури хормонална среда, която помага да се насърчи генезиса на MBC при затлъстели мъже. В допълнение, проучване на Brinton et al. [14], който включваше резултати от Проект за обединяване на рака на мъжката мъжка раса, предостави доказателства от над 2400 пациенти от 10 кохортни проучвания, посочващи, че затлъстяването е положителен рисков фактор за MBC; авторите наблюдават 30% повишен риск при MBC от затлъстяване. Този повишен риск е в съгласие с проучвания в FBC след менопауза, показващи подобен повишен риск при рак [72–74].

Степен на оцеляване и лечение на рак на гърдата при мъжете (MBC)

Настоящият стандарт на грижи за пациенти с MBC е тамоксифен [83–87]. Може да се предположи, че когато мъжете със затлъстяване присъстват с MBC, трябва да се застъпват ароматазни инхибитори (AI). Всъщност някои проучвания насърчават това при пациенти с ER + MBC в комбинация с тамоксифен [88]. Това обаче противоречи на данните от проучването ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination), което сравнява ефективността на AI с тамоксифен, самостоятелно или в комбинация [89], където рамото за комбинирано лечение е затворено след първоначални анализи при 33 и 47 месеца проследяване поради ниска ефикасност [89, 90]. Разбира се, проучването ATAC е само за жени, но с нарастващи доказателства за биологични разлики между MBC и FBC [57, 91–95], резултатът може да е различен при мъжете. Съществуват обаче трудности при натрупването на специфично за пола проучване, както се подчертава от оттеглянето на проучване от фаза II (SWOG-S0511) поради лошо натрупване на пациенти с MBC (ClinicalTrials.gov. Пробен запис:> NCT00217659). Независимо от това, анализ на 257 положителни за хормонални рецептори немски пациенти с MBC, лекувани с тамоксифен (n = 207) или AI (n = 50), показва, че общата преживяемост е значително по-добра след адювантно лечение с тамоксифен в сравнение с AI [96].

Няма известни клинични проучвания за лечение на пациенти със затлъстяване на MBC с тамоксифен и AI. Затлъстяването при пациенти с MBC трябва да се разглежда в контекста на лечението. Доказано е, че лечението само с AI повишава нивата на LH и FSH, което може да бъде вредно поради увеличения субстрат за ароматизиране при някои пациенти с MBC и допълнително да влоши ситуацията [97–100]. Предполага се, че въвеждането на аналог на гонадотропин-освобождаващ хормон с AIs, ако се наблюдава прогресия на тумора, може да противодейства на активността на хормоналната обратна връзка [88].

Освен това в гена на ароматазата съществуват функционални единични нуклеотидни полиморфизми (SNPs), които могат да подобрят как пациентите с рак на гърдата реагират на AI. Тези промени в дивия тип и вариантните последователности водят до различни способности за свързване на ДНК протеини и показват различна транскрипционна активност, което води до атипично производство на естроген [101]. Освен това има ранни доказателства, че променените нива на естроген могат да бъдат модифицирани чрез промени в ИТМ при пациенти с тези SNP в ароматаза [102]. Тези данни подчертават необходимостта от по-нататъшни експериментални проучвания, фокусиращи се върху биологичните последици от затлъстяването и как това може да повлияе на лечението на MBC.

В този момент е уместно да се изясни връзката между холестерола и неговия оксистеролов метаболит 27-хидроксихолестерол (27HC) в контекста на затлъстяването. 27HC е признат селективен ER модулатор (SERM) и е първият ендогенен лиганд, демонстриран като притежаващ SERM активност [103]. Превръщането на 27HC от хидроксилирането на холестерола се постига чрез ензима цитохром p450, CYP27A1 [104]. Доказано е, че свързването на лиганда на 27HC с ER при ER + рак на гърдата предизвиква клетъчна пролиферация [105, 106]. Тъй като MBC е предимно ER +, логично следва, че пациентите с по-висок 27HC осигуряват благоприятна среда за растеж за развитие на тумор. Циркулиращите нива на 27HC корелират с нивата на холестерола; обаче, при затлъстели пациенти, холестеролът често е много по-висок и следователно се отчита увеличение на 27HC [107]. Последицата за затлъстелите мъже е, че повишените нива на 27HC, като пряка последица от по-високия холестерол, могат да допринесат за развитието на MBC чрез митогенното сигнализиране на 27HC в мъжката гърда.

Заключения

Докато случаят за свързване на затлъстяването с MBC е силен, трябва да се обсъдят редица други фактори, допринасящи за това. Промените в западната диета през последните няколко десетилетия може не само да изместят средния телесен състав към по-затлъстело/наднормено тегло [108], но също така да променят диетичния състав към висок прием на рафинирани въглехидрати, добавени захари, мазнини и храни от животински произход. Повишената информираност на тялото може да доведе до по-ранни посещения при общопрактикуващи лекари, отколкото при предишните поколения, за да се разследва проблем, което ще допринесе за повишаване на степента на откриване. Излагането на така наречените екологични естрогени чрез диета, битови продукти, парфюми и дезодоранти се считат от някои за рискови фактори за развитие на рак на гърдата, тъй като заедно, продължителното излагане на ниски дози от тези съединения може да осигури значителен естрогенен стимул за целевите тъкани [109– 112]. Няма обаче съществени данни в подкрепа на това и това не би било специфично за пола.

Въз основа на настоящите доказателства, ние предлагаме, че тенденциите за честота както на MBC, така и на затлъстяването са неразривно свързани и, както други твърдят [14, 47, 52], затлъстяването трябва да се разглежда като рисков фактор за MBC по същия начин, както напоследък е предложен за рак на простатата [113]. Когато се обмисля лечение, трябва да се възприеме контекстуална перспектива, като се вземе предвид нетипичната микросреда, създадена и изострена от затлъстяването. Затлъстяването се признава като предотвратимо състояние и е доказано, че достатъчната загуба на тегло променя съотношението на хормоните към нормалните физиологични нива при мъже със затлъстяване (ИТМ ≥30) [114, 115]. Периферната ароматизация на андрогените в мастната тъкан на затлъстелите мъже може да осигури хормонална среда, която насърчава развитието на тумори. Въпреки че рисковете от MBC от затлъстяване не са количествено определени, ние предлагаме мъжете, изложени на риск от MBC, например тези с мутации BRCA2 или страдащи от синдром на Klinefelter, да бъдат информирани за относителния риск между MBC и затлъстяването да вземат превантивни мерки мерки за намаляване на този риск.

Благодарности

Нашата програма за рак на гърдата при мъжете се поддържа от Йоркширски изследвания за рак, кампания за рак на гърдата и The Trust Research Trust.