Свързани термини:

  • Фруктоза
  • Глюконеогенеза
  • Дихидроксиацетон фосфат
  • Глюкоза
  • Ензими
  • Мутация
  • Гликолиза
  • Алели
  • Глицералдехид
  • Захароза

Изтеглете като PDF

За тази страница

Наследствена непоносимост към фруктоза

Ефекти върху посредническия метаболизъм

Когато активността на алдолаза В е недостатъчна, ново абсорбираната фруктоза се поема бързо и се фосфорилира от кетохексокиназа, но не може да се превърне в триози за влизане в гликолиза и глюконеогенеза. В резултат на това концентрацията на фруктоза-1-фосфат се увеличава бързо (> 15 тМ) и неорганичният фосфат става секвестиран като захарен естер (Perheentupa et al 1962, Woods et al 1970, Oesige et al 1994). При тези обстоятелства вътреклетъчната концентрация на свободен фосфат пада и, в комбинация с наличието на повишени концентрации на фруктоза-1-фосфат, гликогенолитичният ензим фосфорилаза А се инхибира конкурентно и разграждането на гликогена (гликогенолиза) спира (Van den Berghe et al 1973b ). В същото време активността на остатъчната алдолаза А в посока образуването на фруктоза-1,6-бисфосфат чрез кондензация на триози е конкурентно инхибирана, така че глюконеогенезата на ново образуване също е нарушена; лабилен и дифузионен инхибитор на фруктоза-1-фосфат алдолаза също е открит в чернодробна тъкан HFI (Cox et al 1983c).

При тези обстоятелства предизвикателството с фруктоза при пациент с наследствена непоносимост към фруктоза бързо предизвиква хипогликемия и хипофосфатемия; хипогликемията е устойчива на лечение с инжектирани глюкагони (Perheentupa et al 1962, Froesch et al 1963, Cornblath et al 1963) (гликоген фосфорилазата е неактивна) и инфузии на дихидроксиацетон фосфат или глицерол (глюконеогенезата е затруднена по пътя между обратното действие алдолаза В върху кондензацията на триози и активността на глюкозната 6-фосфатаза).

Хипогликемията, предизвикана от предизвикване на фруктоза при пациенти с наследствена непоносимост към фруктоза, може да бъде преодоляна чрез прилагането на D-галактоза (или лактоза), което показва, че дейностите на галактокиназата, фосфоглюкомутазата и глюкозата 6-фосфатаза са непокътнати (Cornblath et al и др. 1964); както се очаква, хипогликемията може лесно да бъде преодоляна, ако е необходимо, чрез прилагане на интравенозна или перорална D-глюкоза).

При липса на диета, съдържаща фруктоза, захароза или сорбитол, пациентите с HFI нямат дефект в интерпрандиалното освобождаване на глюкоза и показват нормално хипергликемично покачване на кръвната глюкоза след парентерално приложение на стандартни дози (0,2–1,0 mg) глюкагон; освен това пациентите с непоносимост към фруктоза, които са поддържани в добро здравословно състояние на подходяща диета за изключване, издържат глад обикновено.

Наследствена непоносимост към фруктоза

Генетични мутации на Aldolase B

Първата идентифицирана мутация на гена на алдолаза В, свързан с HFI, описана през 1988 г., е хомозиготна промяна на единична двойка бази (G → C), водеща до мутация на Ala-149 към пролин (A149P). A149P остава най-често срещаната мутация, идентифицирана до момента, като представлява повече от половината от мутантните северноамерикански и северноевропейски алели. Две други мутации (A174D и A174E) са често идентифицирани при пациенти с HFI от Италия, Швейцария и Югославия, но не и при тези от Северна Америка или Северна Европа. Тестването за тези три мутации, използвайки полимеразна верижна реакция (PCR) за усилване на ДНК на алдолаза В, може да идентифицира повече от 95% от пациентите с HFI. Общо 22 генетични лезии в алдолаза В, включително няколко нулеви мутации, сега са свързани с болест на HFI. Пациентите с нулеви мутации са здрави, стига да избягват фруктоза. Те нямат заболеваемост, свързана с гладуването, доказвайки, че алдолаза В, макар и да е необходима за метаболизма на фруктоза и съдържащи фруктоза захари, не е необходима за глюконеогенеза или гликолиза при липса на фруктоза.

ВРЕДЕНИ ГРЕШКИ НА МЕТАБОЛИЗЪМ

Нарушения на метаболизма на фруктозата

Наследствената непоносимост към фруктоза, дължаща се на дефицит на алдолаза В (фруктоза-1-фосфат алдолаза) в гликолитично-глюконеогенния път, обикновено не се свързва с психомоторно забавяне. Неспособността на пациента да се справи със захарозата обаче може да доведе до поведенчески аномалии, особено при деца в училищна възраст, които се запознават с плодове или бонбони. Тежките метаболитни заболявания могат да бъдат резултат от поглъщане на фруктоза, с едновременна хипогликемия и чернодробна и бъбречна дисфункция. Трудно е да се докаже диагноза, в миналото често включваща потенциално опасен интравенозен тест за толерантност към фруктоза и последващ ензимен анализ на тъкан (черен дроб, бъбрек, чревна лигавица). Приблизително две трети от случаите обаче имат малък брой известни геномни мутации и тези алели подлежат на клиничен скрининг. Дефицитът на фруктоза-1,6-дифосфатаза се проявява подобно на заболяването за съхранение на гликоген тип I и въпреки че съществуват множество метаболитни нарушения (хипогликемия, лактатна ацидоза, очевидна чернодробна дисфункция), резултатите обикновено не са свързани с аномалии в развитието, ако диагнозата се постави рано и епизодите се третират адекватно и агресивно.

Фруктоза и сорбитол

Генетични фактори

Наследствената непоносимост към фруктоза е автозомно-рецесивно разстройство с намалена активност на алдолаза В в черния дроб, бъбреците и тънките черва. Поглъщането само на няколко грама фруктоза, сорбитол или захароза причинява коремна болка и повръщане [10]. Засегнатите индивиди развиват отвращение към сладки храни и напитки и в тежки случаи излагането по време на ранна детска възраст може да доведе до прогресивно увреждане на черния дроб и смърт. Изключването на фруктоза от диетата им позволява да се развиват и да растат нормално.

16-годишно момиче почина след неусложнена апендицектомия [11]. Беше недиагностицирана наследствена непоносимост към фруктоза и й беше даден постоперативно сорбитол и фруктоза.

Нарушения на метаболизма на въглехидратите

93.5.3.2 Биохимични аспекти

Биохимичният дефект при HFI е дефицит на чернодробна F-1-P алдолаза (алдолаза В). Ензимната активност обикновено е по-малка от 10% от нормалната, когато F-1-P се използва като субстрат за анализ и е между 10 и 50% от нормалната, когато фруктоза-1,6-дифосфатът е субстрат. Ензимният дефицит може да бъде демонстриран и в чревната лигавица. Кръвните клетки не могат да се използват за диагностика, тъй като ензимът не присъства в левкоцитите или еритроцитите.

Докато диагнозата HFI може да се подозира по клинични причини, лабораторното потвърждение е от съществено значение. Нелекуваните пациенти, поглъщащи фруктоза в диетата си, могат да отделят големи количества от тази захар в урината си и също така да покажат груба генерализирана аминоацидурия. Тест за толерантност към фруктоза, прилаган с повишено внимание, може да бъде полезна първа стъпка за улесняване на диагнозата. Изследването на ензима изисква или биопсична проба от черен дроб или чревна лигавица. Прилагането на фруктоза, перорално или парентерално, е последвано от спад в нивото на кръвната глюкоза и серумния неорганичен фосфат (вероятно поради използването му при образуването на F-1-P). Нивото на пикочната киселина в кръвта се повишава от бързото разграждане на пуриновите нуклеотиди до пикочната киселина. Хипогликемията е свързана с инхибиране на гликогенолизата от F-1-P. Възможна е молекулярна диагностика (вж. Раздел за генетичните аспекти).

HFI може да бъде объркан биохимично с тирозиноза в ранна детска възраст, доколкото в някои случаи се наблюдава повишаване на нивата на тирозин и метионин в кръвта, вероятно поради увреждане на черния дроб. Грубата генерализирана аминоацидурия е сходна с тази, наблюдавана при пациенти с галактоземия и може да бъде резултат от токсично действие на F-1-P върху проксималните бъбречни тубули. Наблюдението на фруктозурия обаче служи за разграничаване на HFI от галактоземия или тирозиноза.

Малки въглехидратни пътища: рибоза, фруктоза и галактоза

ФРУКТОЗЕН МЕТАБОЛИЗЪМ

Фруктозата се доставя в храната от плодове, захароза (трапезна захар) и мед (който съдържа захароза). Усвояването на захарозата произвежда глюкоза и фруктоза, които и двете се транспортират през чернодробната портална вена директно до черния дроб. След това фруктозата се метаболизира по модифициран път, подобен на първата половина на гликолизата, за да се получат междинни продукти, които след това навлизат в последната половина на гликолизата.

Стъпки за реакция по пътя - Фруктоза към дихидроксиацетон фосфат и глицералдехид

Производство на глицералдехид 3-фосфат (фиг. 9-7)

Фруктокиназа. Фруктозата се фосфорилира с АТФ за получаване на фруктоза 1-фосфат (F1P).

Фруктоза 1-фосфатна алдолаза (алдолаза В ). Алдолното разцепване на F1P произвежда DHAP и глицералдехид.

Триозна киназа. Глицералдехидът се фосфорилира от АТФ, за да се получи G3P.

Синтез на фруктоза (вж. Фиг. 9-6)

Фруктозата се произвежда от глюкоза чрез полиолния път в семенните везикули; той служи като основен източник на енергия за сперматозоидите.

Регулирани реакции - няма регулация

Метаболизмът на фруктозата се отличава с липса на регулация. По този начин той заобикаля нормалната PFK регулация на гликолизата и може да ускори синтеза на мазнини.

Уникални характеристики - специфичност на алдолаза В

Фруктокиназата, подобно на глюкокиназата, се намира предимно в черния дроб. За разлика от хексокиназата и глюкокиназата, той фосфорилира захарта в позиция С-1. Алдолазата В, която е специфична за черния дроб, действа както върху F1,6-BP, така и върху F1P. В екстрахепаталните тъкани, като мускулна или мастна тъкан, фруктозата се фосфорилира до F6P от хексокиназа (вж. Фиг. 9-7).

Интерфейс с други пътища - амино захари в гликопротеини и гликолипиди

Фруктоза 6-фосфатът е предшественик на аминозахарите в гликопротеините и гликолипидите.

Свързани заболявания

Наследствена непоносимост към фруктоза

Дефицитът на алдолаза В води до наследствена непоносимост към фруктоза. Увеличението на фруктоза 1-фосфат води до увреждане на черния дроб и бъбреците, сравнима с тази, наблюдавана при повишена галактоза 1-фосфат при галактоземия.

Есенциална фруктозурия

Дефицитът на фруктокиназа води до доброкачествено състояние, характеризиращо се само с повишаване на фруктозата в кръвта и урината.

КЛЮЧОВИ ТОЧКИ ЗА ГАЛАКТОЗАТА И ФРУКТОЗНИЯ МЕТАБОЛИЗЪМ

Класическата галактоземия се характеризира с увреждане на черния дроб и нервите и развитието на катаракта.

Класическата непоносимост към фруктоза се дължи на дефицит в чернодробната алдолаза, алдолаза В и се характеризира с увреждане на черния дроб и бъбреците.

Хипогликемия при малко дете и дете

Дейвид Р. Лангдън, д-р,. Марк А. Сперлинг, доктор по детска ендокринология (четвърто издание), 2014 г.

Наследствена непоносимост към фруктоза

Наследствената непоносимост към фруктоза (HFI) беше описана за първи път като идиосинкразия към фруктоза 330 и по-късно беше установено, че е причинена от мутация на гена за алдолаза В (ALDOB при 9q31.1). 331, 332 Алдолазата разделя фруктоза 1-фосфат до дихидрокси-ацетон фосфат и глицералдехид, субстрати за глюконеогенеза чрез фруктоза 1,6-дифосфат. Фруктоза 1-фосфатът се натрупва в чернодробните и бъбречните клетки, причинявайки изчерпване на фосфатите и постепенно дългосрочно увреждане на органите. Изчерпването на фосфатите допълнително допринася за хипогликемия, като нарушава гликогенолизата. 333 Въпреки че тук се обсъжда дефицит на FDPase, хипогликемията на HFI се появява в часовете след поглъщането на фруктоза и по време е по-скоро реактивна, отколкото хипогликемия на гладно.

HFI се проявява в ранна детска възраст, след като фруктозата е въведена в диетата в плодове или захароза. Поглъщането на фруктоза предизвиква повръщане, коремна болка, диария и хипогликемия. 334 При значително поглъщане млечната и пикочната киселини и магнезият се повишават, а фосфорът, калият и бикарбонатът падат. Тежестта на симптомите е до известна степен пропорционална на количеството фруктоза и в ранна детска възраст големи количества могат да предизвикат шок, остра чернодробна недостатъчност и смърт. Острото лечение на хипогликемия чрез интравенозна глюкоза бързо обръща симптомите и пациентът остава здрав, ако се прекрати излагането на фруктоза. Хроничното поглъщане на фруктоза причинява неуспех да процъфтява и увеличава чернодробната дисфункция. Най-ранният бъбречен ефект е проксимално тубулно увреждане с глюкозурия и фосфатурия, но продължителното излагане на фруктоза може да доведе до бъбречна недостатъчност.

Предизвикателството с фруктоза е потенциално опасно и не е необходимо за поставяне на диагнозата, тъй като генният тест се предлага в търговската мрежа, ако клиничните доказателства предполагат HFI. 329 Хроничното лечение е избягването на всички храни, съдържащи фруктоза (като захароза и царевичен сироп с високо съдържание на фруктоза); тъй като сорбитолът се метаболизира до фруктоза, той също трябва да бъде изключен. 329

Въглехидрати: Регулиране на метаболизма

Непоносимост към фруктоза и есенциална фруктозурия

Непоносимостта към фруктоза и есенциалната фруктозурия са двата генетични дефекта на метаболизма на фруктозата. Непоносимостта към фруктоза е автозомно-рецесивно заболяване, причинено от генетичен дефект на фруктоза 1-фосфат алдолаза (алдолаза В) в черния дроб. Симптомите на дефицит на алдолаза В започват, когато бебето е изложено на фруктоза. Дефицитът на алдолаза В води до изчерпване на фосфатите и натрупване на фруктоза 1-фосфат в черния дроб. Следователно, глюконеогенезата и гликогенолизата се блокират, което води до инхибиране на протеиновия синтез и последваща чернодробна недостатъчност.

Есенциалната фруктозурия се причинява от дефект в гена на фруктокиназа. Това нарушение е асимптоматично и води до екскреция на фруктоза с урината, както и превръщането на фруктоза във фруктоза 6-фосфат в мускулите и мастната тъкан.

Как се влияят хранителните вещества от генетиката

Мартин Колмайер, в Nutrigenetics, 2013

4.5.4.1 Наследствена непоносимост към фруктоза

Наследствената непоносимост към фруктоза (фруктоземия) е една от най-честите (около 1: 20 000 при кавказците) вродени грешки в метаболизма (OMIM 229600), обикновено поради мутация в гена на алдолаза В (ALDOB; OMIM 612724), който кодира фруктоза- 1-фосфатна алдолаза (фруктоалдолаза; EC 4.1.2.13) в черния дроб, бъбреците и тънките черва [91,92]. Погълнатата фруктоза се забива в тези тъкани като фруктоза-1-фосфат, който обикновено се разделя на D-глицералдехид и дихидроксиацетон от фруктоалдолаза. Един от вредните ефекти на натрупването на фруктоза-1-фосфат е изчерпването на фосфата за други реакции. Друг набор от вредни ефекти ограничава глюконеогенезата чрез инхибиране на алдолаза А (EC 4.1.2.13) и гликогенолиза чрез инхибиране на фосфорилаза B (EC 2.4.1.1). Друга метаболитна последица от дефицита на фруктоалдолаза е прекомерното активиране на аденозин дезаминазата (EC 3.5.4.4), която разгражда пурините, увеличава производството на пикочна киселина и изчерпва магнезия [93] .

преглед

Консумацията на захар (захароза), фруктоза или плодове редовно ще предизвика повръщане, коремни спазми и диария. Такива храни също могат да предизвикат конвулсии и загуба на съзнание поради хипогликемия, която дори може да бъде фатална. По тези причини трябва да се избягва вливането на фруктоза или сорбитол при хоспитализирани пациенти [94]. Тъй като симптомите започват да се появяват в най-ранна възраст, хората с това състояние често ще развият силно отвращение към храните, които нарушават, и ще поддържат добро здраве. Не е необходимо да се консумира фруктоза и избягването може дори да помогне за поддържане на здравословно телесно тегло. Постоянният прием на фруктоза, от друга страна, обикновено ще стимулира метаболитна ацидоза, чернодробна цироза и бъбречно увреждане [93] .

Около един на всеки 50 възрастни е хетерозиготен за нефункционален вариант на ALDOB [92]. Тъй като сега много американци консумират значително повече от 100 g/ден фруктоза от захар, царевичен сироп с високо съдържание на фруктоза и плодове, такъв висок прием може да представлява риск за хетерозиготни носители.

Хипогликемия

Наследствена непоносимост към фруктоза

Фруктозата може да влезе в клетките чрез независим от инсулин транспортер на фруктоза GLUT5. В хепатоцитите фруктозата се фосфорилира до фруктоза-1-фосфат (F1P) от ензима фруктокиназа. След това F1P се хидролизира от ензима алдолаза В до дихидроксиацетон фосфат (DHAP) и глицералдехид; последният се фосфорилира до глицералдехид-3-фосфат. След това глицералдехид-3-фосфатът и DHAP се превръщат във фруктоза-1,6-бисфосфат (F1,6BP) от ензима алдолаза А, а F1,6BP след това навлиза в глюконеогенния път. Aldolase B, един от ключовите ензими в този процес, който се експресира за предпочитане в черния дроб, е тетрамер, образуван от четири идентични 40-kD субединици. 4 При хората алдолаза В се кодира при хора от гена ALDOB, 14,5-kbp 9-екзонен ген, за който по различен начин се съобщава, че се намира в хромозома 9q23.3 или 9q31.1. 81 Наследствената непоносимост към фруктоза е автозомно-рецесивно разстройство, причинено от загуба на функция на алдолаза В, което води до натрупване на F1P. 129 Най-малко 54 мутации и две големи интрагенни делеции са докладвани в гена ALDOB. 130 Заболяването в световен мащаб е трудно да се изчисли, но според докладите от Швейцария и Обединеното кралство се раждат 1/20 000–1/22 000 живородени. 131 132

Диагнозата на HFI може да се направи или чрез анализ на последователността на ALDOB, или чрез функционален анализ на алдолаза В от биопсирани хепатоцити (въпреки че последното е ненужно, тъй като първото може да се направи по-малко инвазивно). Трябва да се избягва предизвикването на фруктоза; резултатите от теста не винаги са диагностични и може да се получат хипогликемия и нейните потенциално тежки или дори животозастрашаващи последици. Лечението е до ограничаване или изключване (до по-малко от 40 mg/kg/ден) на всички храни, съдържащи фруктоза или нейните прекурсори, като захароза или сорбитол, от диетата и заместването в диетата със захари, които се понасят, като като глюкоза, галактоза или малтоза. Въпреки че спазването на диетата може да бъде доста трудно (фруктозата се намира в или се добавя към много храни), тези, които успешно се придържат, могат да водят нормален, здравословен живот.

Препоръчани публикации:

  • Ветеринарна имунология и имунопатология
  • За ScienceDirect
  • Отдалечен достъп
  • Карта за пазаруване
  • Рекламирайте
  • Контакт и поддръжка
  • Правила и условия
  • Политика за поверителност

Използваме бисквитки, за да помогнем да предоставим и подобрим нашата услуга и да приспособим съдържанието и рекламите. Продължавайки, вие се съгласявате с използване на бисквитки .