Резюме

Заден план

Детското затлъстяване и наднорменото тегло са сред най-големите здравни предизвикателства сред педиатричната популация. Затлъстелите индивиди показват значителни разлики в състава на чревната микробна общност в сравнение с слабите субекти. Тези промени в чревната микробиота предшестват клиничната проява на наднормено тегло. Убедителните експериментални данни предполагат причинно-следствена роля на чревните микроби в развитието на затлъстяване и свързаните с него метаболитни нарушения.

връзката

Дискусия

Излагането на антибиотици оказва разрушително въздействие върху чревната микробна общност. Епидемиологичните проучвания предоставят доказателства, които показват, че ранното или многократно излагане на антибиотици в детска възраст е свързано с повишен риск от наднормено тегло по-късно в детството, но причината за това излагане при развитието на затлъстяването не е ясна. Данни от проучвания, проведени с експериментални животински модели, показват, че предизвиканите от антибиотици промени в чревната микробиота влияят върху метаболизма на гостоприемника и водят до натрупване на мазнини. Нарушаването на чревната микробиота, причинено от излагане на антибиотици в перинаталния период, изглежда програмира гостоприемника към метаболитен фенотип, предразположен към затлъстяване, който продължава след прекратяване на антибиотиците и възстановяване на чревната микробиота. Тези наблюдения могат да имат сериозни последици в клиничните условия, тъй като значителен брой човешки бебета са подложени на антибиотично лечение чрез майката по време на раждането или директно в непосредствения неонатален период. Клиничното значение на тези експозиции остава неизвестно.

Обобщение

Разумната употреба на антибиотици е от първостепенно значение не само за намаляване на размножаването на устойчиви на антибиотици организми, но и за минимизиране на потенциално вредните дългосрочни метаболитни последици от ранното излагане на антибиотици. Подобрените средства за надеждно откриване на новородени с бактериална инфекция биха намалили необходимостта от емпирично излагане на антибиотици, основано на неспецифични симптоми и признаци или рискови фактори. И накрая, са необходими средства за подпомагане на здрав микробен контакт при новородени и кърмачета, изискващи антибиотично лечение.

Заден план

Наднорменото тегло и затлъстяването са силно наследствени, както поради генетичното предразположение, така и поради научените поведенчески черти. Наследствените фактори обаче не могат да обяснят огромното нарастване на разпространението на затлъстяването сред популациите по целия свят. Простото проксимално обяснение за затлъстяването е прекомерният прием на енергия в сравнение с енергийните разходи. Съответно епидемията от затлъстяване може да се обясни с промени, свързани с начина на живот, настъпили през последните десетилетия - все по-заседналият ни начин на живот, съчетан с общоприетата западна диета с високо съдържание на мазнини, въглехидрати и енергия, но с ниско съдържание на фибри. Последните постижения в научните изследвания разкриха интригуващи медииращи фактори между диетата, енергийния метаболизъм на гостоприемника и фенотипа със затлъстяване. А именно, се предполага, че местната чревна микробиота не само се влияе от диетата, но и да играе причинно-следствена роля в развитието на затлъстяването (прегледано в [4]).

Дискусия

Предвид механизма на действие на антимикробните агенти, едва ли е изненадващо, че антибиотичната терапия оказва дълбоко въздействие върху чревната микробна екология [23, 24]. При възрастни се смята, че чревната микробиота се възстановява в стабилно състояние относително бързо след първоначално смущение, когато се прекрати излагането на антибиотици, но диария, свързана с антибиотици, особено тази, причинена от Clostridium difficile, е относително често усложнение на лечението. Независимо от това, има данни, които предполагат, че по-продължителни изменения на чревната микробиота могат да бъдат резултат от многократно излагане на антибиотик [24] и дори е докладвано, че единичен седемдневен курс на клиндамицин предизвиква промени в чревната микробиота, откриваеми две години след излагане при здрави доброволци [25]. . Значително по-малко се знае за въздействието на излагането на антибиотици върху развиващата се чревна микробиота при кърмачета и малки деца.

Значителен брой пациенти са изложени на антимикробна терапия без данни за инфекция през перинаталния период [20]. Широко разпространените - и често добре оправдани - практики за профилактична или емпирична употреба на антибиотици по време на раждането и в непосредствения неонатален период предлагат уникална възможност за изследване на въздействието на ранното излагане на антибиотици без объркващия ефект на съпътстваща инфекция. Мащабните проучвания с клинични изходни мерки, използващи такъв подход, до наши знания не са публикувани и е вероятно методите за събиране на данни в обсъдените по-горе епидемиологични проучвания [29–33] да не са чувствителни към антибиотици, прилагани непосредствено преди и след раждането . Непубликувани резултати от нашата лаборатория предполагат, че употребата на антибиотици както по време на раждането, така и в неонаталния период при бебета, които не страдат от инфекции, води до смущения в чревната микроекология през първите шест месеца от живота. Клиничните последици от тази анормална колонизация на червата не са известни.

Най-силното потвърждение на хипотезата за ранно излагане на антибиотици, причиняващо увеличаване на риска от затлъстяване в по-късен етап, произтича от експериментални проучвания, проведени с животински модели. Поредица от експерименти, проведени в лабораторията на д-р Blaser в Нюйоркското училище по медицина, показаха, че излагането на антибиотици с ниски дози от отбиването води до повишено натрупване на мастна маса при мишки [43]. Това повишаване на затлъстяването изглежда е медиирано от индуцирани от антибиотици промени в състава на микробиота в червата, водещи до повишено производство на мастни киселини с къса верига и променен метаболизъм на гостоприемника, включително повишено регулиране на гените, участващи в липогенезата. Наблюденията, според които излагането на антибиотик в субтерапевтична доза може да увеличи натрупването на тегло, са от голямо значение, като се има предвид фактът, че животните, които се отглеждат, се хранят с антибиотици, за да се увеличи наддаването на тегло в много страни и в резултат на това хората могат да бъдат изложени на ниско дозирайте антибиотици, като консумирате месни продукти.

Следващ доклад от същата лаборатория допълнително увеличи разбирането ни за тези явления [44]. Излагането на майки на ниски дози пеницилин по време на късна бременност и лактация е имало по-силно въздействие върху теглото и натрупването на мазнини, отколкото директното излагане след отбиване. Тези данни показват, че има критичен времеви интервал, в който излагането на антибиотици може да бъде особено вредно. Мъжките мишки са били по-силно засегнати от женските чрез перинатално излагане на антибиотици, което е в съответствие с епидемиологичните данни, показващи повишен риск от наднормено тегло и затлъстяване при момчета, изложени на антибиотици, обсъдени по-горе. Фактът, че затлъстелият фенотип, наблюдаван след излагане на антибиотик, зависи от чревната микробиота, се демонстрира чрез експерименти, показващи, че натрупването на мазнини може да бъде индуцирано при неекспонирани без микроби животни чрез колонизиране с променената чревна микробиота от изложени на антибиотици мишки. И накрая, и може би най-тревожно, изглежда, че ранното излагане на антибиотици може трайно да програмира метаболизма на гостоприемника до затлъстял фенотип, тъй като животните са останали в мазнини след преустановяване на излагането на антибиотик, дори когато чревната микробиота се възстанови, за да прилича на тази на мишки с нормално тегло.

Обобщение

Асоциацията и възможната причинно-следствена връзка между ранната експозиция на антибиотици и развитието на наднормено тегло и затлъстяване пораждат загриженост относно настоящите медицински практики, но също така могат да предоставят възможности за борба с епидемията от затлъстяване. Ясно е, че антибиотиците често се използват за лечение на състояния, за които е известно, че са предимно от вирусен произход или в случаи, когато има малко или никакви доказателства за ефикасност. Разумната употреба на антибиотици е от първостепенно значение за ограничаване на разпространението на антимикробна резистентност при патогени. За щастие има данни, които показват, че употребата на антибиотици при деца е намаляла през последните години [45]. Изследванията, оценяващи безопасността и ефикасността на антимикробната терапия, трябва да разгледат дългосрочното въздействие на интервенциите. По-специално, профилактичната употреба на антибиотици в перинаталния период трябва да бъде подложена на строг контрол.

Според настоящите препоръки новородените бебета трябва да бъдат лекувани с емпирична антибиотична терапия въз основа на неспецифични симптоми и признаци на инфекция или ако рискът от инфекция е оценен като висок въз основа на фактори като хорионамнионит при майката или колонизация с група В Стрептококи [21]. Тези практики са необходими, въпреки че водят до излагане на антибиотици при голям брой неинфектирани новородени поради липса на специфични и чувствителни маркери за откриване на инфекция в началото на хода на заболяването. Разработването на такива средства би довело до значително намаляване на употребата на антибиотици през първите дни от живота и, предвид потенциално неблагоприятните дългосрочни ефекти от ранното излагане на антибиотици, може да доведе до значително въздействие върху здравето.

Антибиотичната терапия често е необходима и животоспасяваща интервенция при кърмачета и деца, страдащи от бактериална инфекция. Дори с подобрени диагностични методи и предпазливост при оценка на необходимостта от антибиотици, значителен брой пациенти трябва да бъдат изложени на тези лекарства. За да се минимизират дългосрочните рискове, свързани с ранното излагане на антибиотици, трябва да се разработят допълнителни терапии, целящи да облекчат нейното вредно въздействие върху чревната микробиота и следователно метаболизма на гостоприемника. Пероралната бактериотерапия с пробиотични организми може да предложи средство за модулиране както на чревната микробна общност, така и на физиологията на гостоприемника. Ефикасността на пробиотиците е добре установена при превенцията на диария, свързана с антибиотици [46]. Бъдещите изследвания ще разкрият дали обещанието за пробиотици е вярно за риска от затлъстяване.

Препратки

Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Разпространение на затлъстяването при деца и възрастни в Съединените щати, 2011-2012. ДЖАМА. 2014; 311: 806–14.

Gurnani M, Birken C, Hamilton J. Детското затлъстяване: причини, последици и управление. Педиатър Clin N Am. 2015; 62: 821–40.

Monasta L, Batty GD, Cattaneo A, Lutje V, Ronfani L, Van Lenthe FJ, et al. Детерминанти в ранния живот на наднорменото тегло и затлъстяването. Obes Rev. 2010; 11: 695–708.

Tremaroli V, Bäckhed F. Функционални взаимодействия между чревната микробиота и метаболизма на гостоприемника. Природата. 2012; 489: 242–9.

Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI. Микробна екология: човешки чревни микроби, свързани със затлъстяването. Природата. 2006; 444: 1022–3.

Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, Cantarel BL, Duncan A, Ley RE, et al. Основен чревен микробиом при затлъстели и слаби близнаци. Природата. 2009; 457: 480–4.

Turnbaugh PJ, Bäckhed F, Fulton L, Gordon JI. Индуцираното от диетата затлъстяване е свързано с подчертани, но обратими промени в дисталния чревен микробиом на мишката. Клетъчен домакин Микроб. 2008; 3: 213–23.

De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, Ramazzotti M, Poullet JB, Massart S, et al. Въздействието на диетата върху формирането на чревната микробиота разкрива сравнително проучване при деца от Европа и селските райони на Африка. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010; 107: 14691–6.

Agus A, Denizot J, Thévenot J, Martinez-Medina M, Massier S, Sauvanet P, et al. Западната диета предизвиква промяна в състава на микробиотата, повишавайки чувствителността към прилепващо-инвазивна инфекция с E. coli и чревно възпаление. Sci Rep.2016; 6: 19032.

Lang JM, Eisen JA, Zivkovic AM. Микробите, които ядем: изобилие и таксономия на микробите, консумирани в дневна храна за три диетични типа. PeerJ. 2014; 2: e659.

Ridaura VK, Faith JJ, Re FE, Cheng J, Duncan AE, Kau AL, et al. Чревната микробиота от близнаци, противоречаща на затлъстяването, модулира метаболизма при мишки. Наука. 2013; 341: 1241214.

Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis EL, Gordon JI. Чревен микробиом, свързан със затлъстяването, с повишен капацитет за енергийна реколта. Природата. 2006; 444: 1027–31.

Bäckhed F, Ding H, Wang T, Hooper LV, Koh GY, Nagy A, et al. Чревната микробиота като фактор на околната среда, който регулира съхранението на мазнини. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101: 15718–23.

Vael C, Verhulst SL, Nelen V, Goossens H, Desager KN. Чревна микрофлора и индекс на телесна маса през първите три години от живота: наблюдателно проучване. Gut Pathog. 2011; 3: 8.

Kalliomäki M, Collado MC, Salminen S, Isolauri E. Ранните разлики в състава на фекалната микробиота при деца могат да предскажат наднормено тегло. Am J Clin Nutr. 2008; 87: 534–8.

Dogra S, Sakwinska O, Soh SE, Ngom-Bru C, Brück WM, Berger B, et al. Динамиката на микробиотата на бебето в червата се влияе от режима на раждане и продължителността на бременността и е свързана с последващо затлъстяване. MBio. 2015; 6: e02419-14.

Zhang C, Yin A, LiH, Wang R, Wu G, Shen J, et al. Диетичната модулация на чревната микробиота допринася за облекчаване както на генетичното, така и на простото затлъстяване при децата. EBioMedicine. 2015; 2: 966–82.

Cox L, Blaser M. Антибиотици в ранен живот и затлъстяване. Nat Rev Endocrinol. 2015; 11: 182–90.

Stokholm J, Schjørring S, Pedersen L, Bischoff AL, Følsgaard N, Carson CG, et al. Разпространение и предиктори на приложението на антибиотици по време на бременност и раждане. PLoS One. 2013; 8: e82932.

Persaud RR, Azad MB, Chari RS, Sears MR, Becker AB, Kozyrskyj AL. Перинатално излагане на антибиотици на новородени в Канада и свързаните с тях рискови фактори: популационно проучване. J Matern Fetal Neonatal Med. 2015; 28: 1190–5.

Polin RA, Комисия по плода и новороденото, Управление на новородени с подозрение или доказана ранна поява на бактериален сепсис. Педиатрия. 2012; 129: 1006–15.

Simonsen KA, Anderson-Berry AL, Delair SF, Davies HD. Неонатален сепсис с ранно начало. Clin Microbiol Rev. 2014; 27: 21–47.

Dethlefsen L, Huse S, Sogin ML, Relman DA. Проникващите ефекти на антибиотик върху човешката чревна микробиота, както се разкрива от дълбоко 16S рРНК секвениране. PLoS Biol. 2008; 6: e280.

Dethlefsen L, Relman DA. Непълно възстановяване и индивидуализирани отговори на човешката дистална чревна микробиота към повтарящи се антибиотични смущения. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011; 108 Suppl 1: 4554–61.

Jernberg C, Löfmark S, Edlund C, Jansson JK. Дългосрочни екологични въздействия от прилагането на антибиотици върху чревната микробиота на човека. ISME J. 2007; 1: 56–66.

Fouhy F, Guinane CM, Hussey S, Wall R, Ryan CA, Dempsey EM, et al. Високопроизводителното секвениране разкрива непълно, краткосрочно възстановяване на микробиотата на бебето в червата след парентерално антибиотично лечение с ампицилин и гентамицин. Антимикробни агенти Chemother. 2012; 56: 5811–20.

Arboleya S, Sánchez B, Milani C, Duranti S, Solís G, Fernández N, et al. Развитие на чревната микробиота при недоносени новородени и ефект на перинаталните антибиотици. J Педиатър. 2015; 166: 538–44.

Greenwood C, Morrow AL, Lagomarcino AJ, Altaye M, Taft DH, Yu Z, et al. Ранното използване на емпирични антибиотици при недоносени деца е свързано с по-ниско бактериално разнообразие и по-голямо относително изобилие на Enterobacter. J Педиатър. 2014; 165: 23–9.

Ajslev TA, Andersen CS, Gamborg M, Sørensen TI, Jess T. Детско наднормено тегло след установяване на чревната микробиота: ролята на режима на раждане, теглото преди бременността и ранното приложение на антибиотици. Int J Obes (Лонд). 2011; 35: 522–9.

Trasande L, Blustein J, Liu M, Corwin E, Cox LM, Blaser MJ. Излагане на антибиотици при деца и ранна телесна маса. Int J Obes (Лонд). 2013; 37: 16–23.

Saari A, Virta LJ, Sankilampi U, Dunkel L, Saxen H. Излагане на антибиотици в кърмаческа възраст и риск от наднормено тегло през първите 24 месеца от живота. Педиатрия. 2015; 135: 617–26.

Azad MB, Bridgman SL, Becker AB, Kozyrskyj AL. Излагане на антибиотици при новородени и развитие на наднормено тегло при деца и централно затлъстяване. Int J Obes (Лонд). 2014; 38: 1290–8.

Bailey LC, Forrest CB, Zhang P, Richards TM, Livshits A, DeRusso PA. Асоциация на антибиотиците в ранна детска възраст със затлъстяване в ранна детска възраст. JAMA педиатър. 2014; 68: 1063–9.

Rautava S, Ruuskanen O, Ouwehand A, Salminen S, Isolauri E. Хигиенната хипотеза на атопичната болест - разширена версия. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004; 38: 378–88.

Semic-Jusufagic A, Belgrave D, Pickles A, Telcian AG, Bakhsoliani E, Sykes A, et al. Оценка на връзката на предписването на антибиотици в ранен стадий с екзацербации на астма, нарушен антивирусен имунитет и генетични варианти в 17q21: популационно кохортно проучване. Lancet Respir Med. 2014; 2: 621–30.

Hviid A, Svanström H, Frisch M. Употреба на антибиотици и възпалителни заболявания на червата в детска възраст. Червата. 2011; 60: 49–54.

Horton DB, Scott FI, Haynes K, Putt ME, Rose CD, Lewis JD, et al. Излагане на антибиотици, инфекция и развитие на детски псориазис: вложено проучване за контрол на случая. ДЖАМА Дерматол. 2016; 152: 191–9.

Dominguez-Bello MG, Costello EK, Contreras M, Magris M, Hidalgo GFiere N, et al. Режимът на доставка оформя придобиването и структурата на първоначалната микробиота в множество телесни местообитания при новородени. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010; 107: 11971–5.

Salminen S, Gibson GR, McCartney AL, Isolauri E. Влияние на начина на раждане върху състава на микробиотата на червата при седемгодишни деца. Червата. 2004; 53: 1388–9.

Kuhle S, Tong OS, Woolcott CG. Асоциация между цезарово сечение и детското затлъстяване: систематичен преглед и мета-анализ. Obes Rev. 2015; 16: 295–303.

Smaill FM, Grivell RM. Антибиотична профилактика срещу липса на профилактика за предотвратяване на инфекция след цезарово сечение. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 10: CD007482.

Mueller NT, Whyatt R, Hoepner L, Oberfield S, Dominguez-Bello MG, Widen EM, et al. Пренатално излагане на антибиотици, цезарово сечение и риск от детско затлъстяване. Int J Obes (Лонд). 2015; 39: 665–70.

Cho I, Yamanishi S, Cox L, Methé BA, Zavadil J, Li K, et al. Антибиотиците в ранен живот променят микробния микробиом на дебелото черво и затлъстяването. Природата. 2012; 488: 621–6.

Cox LM, Yamanishi S, Sohn J, Alekseyenko AV, Leung JM, Cho I, et al. Промяната на чревната микробиота по време на критичен период на развитие има трайни метаболитни последици. Клетка. 2014; 158: 705–21.

Lee GC, Reveles KR, Attridge RT, Lawson KA, Mansi IA, Lewis 2nd JS, et al. Амбулаторно предписване на антибиотици в САЩ: 2000 до 2010 г. BMC Med. 2014; 12: 96.

Hempel S, Newberry SJ, Maher AR, Wang Z, Miles JN, Shanman R, et al. Пробиотици за профилактика и лечение на диария, свързана с антибиотици: систематичен преглед и мета-анализ. ДЖАМА. 2012; 307: 1959–69.

Финансиране

Д-р Раутава се подпомага от безвъзмездни средства от фондация „Емил Аалтонен“ и Финландската фондация за педиатрични изследвания.

Информация за автора

Принадлежности

Катедра по педиатрия, Университет в Турку и Университетска болница в Турку, Турку, Финландия

Оли Турта и Самули Раутава

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Автора за кореспонденция

Допълнителна информация

Конкуриращи се интереси

Авторите заявяват, че нямат конкуриращи се интереси.

Принос на авторите

Първият проект на ръкописа е написан от SR. И двамата автори допринесоха за написването и преразглеждането на ръкописа, видяха и одобриха представянето на окончателната версия на ръкописа и поемат пълната отговорност за ръкописа.