Вилем дьо Ронде

1 Катедра по вътрешни болести, Kennemer Gasthuis, P.O. Box 417, 2000 AK Харлем, Холандия

ароматазни

Франк Х де Йонг

2 Катедра по вътрешни болести, Университетски медицински център „Еразъм“, P.O. Box 2040, 3000 CA, Ротердам, Холандия

Резюме

Ароматазните инхибитори ефективно забавят епифизното съзряване при момчетата и подобряват нивата на тестостерон при възрастни мъже. Следователно, инхибиторите на ароматазата могат да се използват за увеличаване на височината при възрастни при момчета с независим от гонадотропин преждевременен пубертет, идиопатичен нисък ръст и конституционно забавяне на пубертета. Дългосрочната ефикасност и безопасност на употребата на инхибитори на ароматазата все още не е установена при мъжете и следователно рутинната им употреба все още не се препоръчва.

Заден план

Метаболизъм на естрогените при мъжете

Ароматазата, известна още като естроген синтетаза, е ключовият ензим в биосинтезата на естроген. Ензимът, локализиран в ендоплазмения ретикулум на естроген-продуциращата клетка, се кодира от гена CYP19A1. Този ген е член на семейството на CYP гени, кодиращ клас ензими, активни в хидроксилирането на ендогенни и екзогенни вещества. Генът CYP19A1 е локализиран в хромозома 15 и съдържа девет екзона; началният кодон за транслация е разположен на екзон 2. Транскрипцията на гена на ароматазата се регулира от няколко специфични за тъканите промотори. Тези промотори са под въздействието на различни хормони и растежни фактори като гонадотропини (гонаден промотор II) и интерлевкин-6, интерлевкин-11 и тумор некрозис фактор-а (мастен/костен промотор I.4; за преглед вж. [5]) . Ароматазната активност е демонстрирана не само в половите жлези и плацентата, но и в мозъка [6], мастната тъкан [7,8], мускулите [9], косата [10], костите [11] и съдовата тъкан [12].

Естрадиолът е най-мощният естроген, произведен в организма. Той се синтезира от тестостерон или естрон чрез ароматаза или съответно 17β-хидроксистероидна дехидрогеназа. Общата скорост на производство на естрадиол при мъжки мъж се оценява на 35-45 μg (0,130-0,165 μmol) на ден, от които приблизително 20% се произвеждат директно от тестисите [13,14]. Приблизително 60% от циркулиращия естрадиол се получава от пряка тестикуларна секреция или от конверсия на тестикуларни андрогени. Останалата част е получена от периферна конверсия на надбъбречните андрогени [15]. Средната плазмена концентрация на естрадиол при мъжете е само около 1/200 от средната плазмена концентрация на тестостерон [16] и е сравнима с нивата на естрадиол, установени при жените в ранната фоликуларна фаза на менструалния цикъл.

Фенотип на дефицит и излишък на ароматаза

Към днешна дата са описани осем мъже с дефицит на ароматаза: седем възрастни [17-23] и едно новородено [24]. Нивата на естрадиол при тези мъже са изключително ниски. Всички възрастни мъже с дефицит на ароматаза демонстрираха забележително ниска костна маса и несрастени епифизи, водещи до линеен растеж в зряла възраст и над средната дължина на тялото. Размерът на тестисите при тези мъже варира от микро- до макроорхидизъм и плазмените нива на тестостерон варират приблизително в съответствие с размера на тестисите. Нивата на лутеинизиращия хормон (LH) са били нормални или повишени. Четирима мъже са безплодни, при един по-млад мъж не е описана плодовитост. Двама мъже с дефицит на ароматаза имаха брат, който също страдаше от безплодие въпреки нормалния генотип на ароматазата, което предполага несвързано второ състояние. Веднъж лекувани с естрадиол, епифизите се затварят, КМП се увеличава и нарушенията в липидния профил се подобряват при повечето от тези пациенти.

От друга страна, са докладвани няколко, предимно семейни случаи на излишък на ароматаза. Клиничната картина се състои от гинекомастия, ускорен растеж и преждевременно узряване на костите поради прекомерен периферен синтез на естроген. Stratakis et al. [25] описва семейство със синдром на излишък на ароматаза, при който синдромът изглежда е причинен от неадекватно висока експресия на алтернативен първи екзон. Shozu и сътр. [26] описва баща и неговия син и един несвързан пациент с излишък от ароматаза, причинен от хромозомно пренареждане, което поставя гена на ароматазата в съседство с криптични промотори. В резултат на това неподходящо количество ароматаза се експресира в мастната тъкан на засегнатите субекти.

Тези доклади илюстрират важния принос на естрогените за здравето на мъжете и идентифицират възможните индикации и рискове от лечението с инхибитор на ароматаза при мъжете. Инхибиторите на ароматазата могат да се използват за лечение или профилактика на гинекомастия. Те могат да се използват за увеличаване на секрецията на гонадотропин и по този начин да стимулират клетъчната функция на Leydig и Sertoli. Инхибиторите на ароматазата могат да се използват за предотвратяване или забавяне на епифизното затваряне и по този начин да се увеличи височината за възрастни. Основна грижа за инхибирането на ароматазата е възможният вреден ефект върху костната минерализация.

Инхибитори на ароматазата

Ефекти на инхибирането на ароматазата върху освобождаването на лутеинизиращ хормон и производството на тестостерон

Ефекти от инхибирането на ароматазата при мъже със затлъстяване

Периферната андрогенна ароматизация се засилва при лица с повишен индекс на телесна маса [40]. Мъжете със силно затлъстяване показват значително повишени плазмени концентрации на естрадиол и ниски концентрации на тестостерон [41]. В три малки проучвания летрозол или тестолактон са били прилагани на мъчно затлъстели мъже, за да се подобрят нивата на тестостерон [42-44]. Лечението доведе до нормализиране на нивата на тестостерон при всички пациенти, като едновременно с това се потискат първоначално повишените нива на естрадиол. Това нормализиране на съотношението естрадиол/тестостерон може да бъде от предимство поради потискащите ефекти на тестостерона върху експресията на естрогенния рецептор β, който сам по себе си, в присъствието на високи нива на естрадиол, може да потисне експресията на GLUT-4, което води до нечувствителност към инсулин [45]. Казус описва болестно затлъстял инфертилен мъж, който след подобно лечение с анастрозол показва нормализирана ос на хипофизата и тестисите, сперматогенеза и плодовитост [46]. Нивата на тестостерон обаче ще се подобрят и при загуба на тегло [47], което е предпочитана намеса за затлъстели мъже със или без ниски нива на тестостерон.

Ефекти на инхибирането на ароматазата върху освобождаването на фоликулостимулиращ хормон и сперматогенезата

Ефекти на инхибирането на ароматазата върху костния метаболизъм и епифизното затваряне

Естрогените са от съществено значение за епифизното съзряване при момчетата. Следователно инхибиторите на ароматазата могат да се използват за понижаване на нивата на естрадиол и по този начин да забавят епифизното съзряване. Този подход се оказа успешен при редки състояния като синдром на излишък на ароматаза [25] и високи нива на естроген поради сърдечни клетъчни тумори при момчета със синдром на Peutz-Jeghers [55]. При момчета с фамилен мъжки преждевременен пубертет, дължащ се на активиращи мутации на LH рецептора, известен също като тестотоксикоза, лечението с антиандроген в комбинация с инхибитор на ароматазата за предотвратяване на ефекти върху костите е предпочитано лечение. В по-ранно проучване комбинация от спиронолактон и тестолактон се оказа ефективна [56], докато в по-късни проучвания беше използвана комбинацията от бикалутамид и анастрозол [57-59].

Инхибирането на ароматазата е проучено и при момчета с идиопатичен нисък ръст. Момчета със средна възраст 11 години в началото на проучването са лекувани с летрозол 2,5 mg веднъж дневно или плацебо в продължение на 2 години [60]. Лечението с летрозол е свързано с по-високи плазмени нива на гонадотропини и тестостерон при момчета, които са навлезли в пубертета по време на проучването. Въпреки този факт, плазмените нива на естрадиол са най-вече по-ниски в групата, лекувана с летрозол. И двете групи показват подобна скорост на растеж, но костната възраст напредва значително по-бавно в групата на летрозол, което води до увеличение от 5,9 cm в прогнозираната височина за възрастни. Фактът, че скоростта на растеж не е била засегната е забележителен в светлината на наблюдението, че при възрастни мъже, лекувани с комбинация от тестостерон и анастрозол, отговорите на секретагогите на GH са по-малки, отколкото при мъжете, лекувани с комбинация от тестостерон и плацебо; концентрациите на GH и IGF-1 са положително корелирани с нивата на естрадиол [61]. Също така при момчета, лекувани с летрозол, при които лечението е започнало в началото на пубертета, нивата на IGF-I са по-ниски, отколкото при лекуваните с плацебо контроли [62]. Както се очакваше, момчета с дефицит на GH, лекувани с GH и анастрозол, показаха по-голямо увеличение на височината, отколкото техните контролирани само с GH контроли [63].

Момчетата с конституционно забавяне на пубертета обикновено са малки за възрастта си и крайният ръст за възрастни често е в ниско-нормалните граници. Тези момчета могат да бъдат лекувани с андрогени, за да предизвикат пубертета. Въпреки че тестостеронът предизвиква скорост на растеж, ароматизираните от тестостерона естрогени ще ускорят епифизното съзряване и поради тази причина ще намалят допълнително височината на възрастните. Следователно комбинацията от тестостерон и летрозол е тествана при момчета с конституционно забавяне на пубертета. Това комбинирано лечение ефективно увеличава скоростта на растеж, но епифизното съзряване е по-бавно в групата, лекувана с летрозол, което води до значително увеличение на прогнозираната височина за възрастни [64,65].

Ефекти на инхибирането на ароматазата върху мъжките гърди

Инхибиторите на ароматазата са широко предписани за хормон-реагиращ карцином на гърдата при жени в постменопауза. Добре известно е, че инхибирането на ароматазата води до драстично намаляване на концентрацията на туморен естроген [66]. Тъй като гинекомастията при мъжете вероятно е резултат от дисбаланс между действието на андроген и естроген, инхибирането на ароматазата е тествано като лечение на гинекомастия при момчета. Лечението с анастрозол ежедневно в продължение на 6 месеца обаче не е довело до значително подобрение в сравнение с плацебо [67]. Това е в съответствие с данните, обобщени в скорошен преглед [68], описващи подобни реакции на плацебо, тамоксифен и анастрозол в редица наблюдателни проучвания. Анастрозол е изследван и при група пациенти с рак на простатата, лекувани с бикалутамид, андрогенен антагонист. Доза от 1 mg дневно се оказа леко ефективна срещу появата на гинекомастия. Тамоксифенът обаче е много по-ефективен за профилактика на гинекомастия при тези мъже [69,70]. Поради тези разочароващи резултати, ароматазните инхибитори не се препоръчват като първа линия за лечение на гинекомастия при мъжете.

Данните за лечение на мъжки тумори на млечната жлеза с инхибитори на ароматазата са оскъдни и показват, че този начин на лечение е малко вероятно да бъде успешен поради нежелания ефект от повишените нива на тестостерон, което прави невъзможно достигането на ниските нива на естрадиол, получени при жени в постменопауза след това лечение [71]. Комбинацията с аналог на GnRH, за да се предотврати това увеличение, също не даде полезни резултати [72].

Безопасност и опасения за инхибиторите на ароматазата при мъжете

Заключение

Конкуриращи се интереси

Авторите заявяват, че нямат конкуриращи се интереси.

Принос на авторите

WDR написа оригиналната версия на този ръкопис. FHDJ разшири текста с по-нови наблюдения и заключения. И двамата автори прочетоха и одобриха окончателния ръкопис.