Катедра по вътрешни болести/ендокринология, Медицински факултет, Hacettepe University, Анкара, Турция

бъдещето

Получено: 29 октомври 2016 г .; Прието: 31 октомври 2016 г .; Публикувано: 05 ноември 2016 г.

Редакционна

Лептинът е мастна тъкан, получена хормон, което има решаваща роля в регулирането на приема на храна и разхода на енергия. Лептинът също е важен метаболитен регулатор, който поддържа глюкозната и липидната хомеостаза. След идентифициране на влиянието му върху телесното тегло и мастната маса при модели с дефицит на лептин с дебел тип гризачи, добавката с лептин се използва за лечение на затлъстяване в човека. Приложението на лептин обаче не успява да обърне затлъстяването при хора. Затлъстелите хора са установили хиперлептинемия. Сега е добре известно, че има положителна корелация между нивото на серумния лептин и количеството на мастната тъкан (Considine, 1996). Високите серумни нива на лептин при пациенти със затлъстяване предполагат, че намалената чувствителност към действието на лептин поддържа мастната маса. Тъй като екзогенното затлъстяване е свързано с хиперлептинемия, причинена от лептинова резистентност, възстановяването на лептинова чувствителност трябва да се разглежда като полезна стратегия за лечение на екзогенно затлъстяване.

Какви са основните механизми на лептинова резистентност? Въпреки че точните механизми, които причиняват лептинова резистентност, все още са неизвестни; на Ендоплазмения ретикулум стрес (ER), възпаление на хипоталамуса с атенюирано лептин сигнализиране, дефектен транспорт на лептин през кръвно-мозъчната бариера и намалена активност на сиртуин 1 бяха обвинени в лептинова резистентност. Понастоящем ER стресът е най-важният фактор, който също е насочен към разработване на лекарства стратегии. Пътеките за стрес на ER изглежда са важни за увеличаването на теглото и метаболитната дисфункция (Hakim, 2015).

Доказано е, че повишеният ER стрес в хипоталамус на затлъстели мишки инхибира сигнализирането за лептинов рецептор и води до тежка лептинова резистентност и затлъстяване по време на диета с високо съдържание на мазнини. Един от най-ранните сенсибилизатори на лептин, 4-фенилбутират (4-PBA), е химически шаперон, който инхибира адипогенеза чрез намаляване на лептиновата резистентност. Мишките, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, допълнена с 4-PBA, показват значително намаляване на наддаването на тегло в сравнение само с диета с високо съдържание на мазнини (Basseri, 2009). Доказано е, че друг шаперон, който е Tauroursodeoxycholic Acid (TUDCA), повишава чувствителността към лептин заедно с PBA както в генетични, така и в диетични модели на затлъстяване (Ozcan, 2009). Може да се предположи, че ER стресът допринася за адипогенезата и блокирането на ER стреса чрез лептинови сенсибилизатори предотвратява наддаването на тегло при мишки.

Бетулинова киселина (BA), който действа като лептинов сенсибилизатор, потиска хипоталамусния протеин тирозин фосфатаза 1В при мишки и засилва ефекта на затлъстяването на лептина при мишки с диетично затлъстяване (DIO). Етаноловият екстракт от Orthosiphon Stamineus (OS) действа като ендогенен стимулант на експресията на лептин. Докато BA или OS само по себе си не намалява телесното тегло при DIO мишки, комбинацията от BA и OS го намалява значително в сравнение с BA или OS, третирани самостоятелно с DIO мишки. Това проучване показа, че комбинацията от BA и OS ще бъде ефективна за лечение на затлъстяване чрез възстановяване на чувствителността към лептин (Choi, 2013). Въпреки че PBA, TUDCA и BA са ефективни лептинови сенсибилизатори при миши модели, надфизиологичните дози се изискват, за да бъдат ефективни при хора. Следователно изглежда малко вероятно да се използват в клиничната практика.

Един от нововъзникващите лептинови сенсибилизатори е целастрол, нов перорален агент, открит в корените на растението Tripterygium wilfordii (известен като лоза от бог на гръмотевици). Доказано е, че целастрол намалява консумацията на храна и причинява загуба на тегло при хиперлептинемични и лептинови DIO мишки. Интересното е, че докато намалява телесното тегло с 45% при затлъстели DIO мишки, той показва минимален ефект върху приема на храна и телесното тегло при слаби, ob/ob и db/db мишки. Целастрол намалява ER стреса чрез намаляване на PERK фосфорилиране. Намалява количеството на приеманата храна и ефектът му постепенно намалява, тъй като затлъстелите мишки отслабват и нивата на лептин се нормализират. Тъй като механизмът му е да намали апетита; не намалява енергийните разходи, както се наблюдава при дългосрочен глад (Liu, 2015). В допълнение към лептин сенсибилизиращия ефект, целастролът смекчава ставните хрущялни лезии, както в хрущялната тъкан, така и в хондроцитите при мишки, чрез механизма на инхибиране на NF-kB. Това може да е важно и за хората със затлъстяване, тъй като вторичната остеопороза е едно от изтощителните усложнения на затлъстяването (Liu, 2016).

Друг нововъзникващ сенсибилизатор за лептин е Withaferin-A. Той причинява 20-25% намаляване на телесното тегло при DIO мишки, като същевременно подобрява някои от свързаните със затлъстяването аномалии като чернодробна стеатоза и глюкоза хемостаза. Лечението с Withaferin-A има минимален ефект върху телесното тегло на ob/ob и db/db мишки, които и двете имат дефицит на лептинова сигнализация, което показва, че е лептинов сенсибилизатор. Един минус на Withaferin-A се инжектира като начин на приложение, а един професионалист показва допълнително антидиабетно действие, което се проявява независимо от ефекта му на загуба на тегло в клинични условия (Lee, 2016).

Тъй като има огромно търсене да се намери идеален сенсибилизатор за лептин, който да лекува затлъстяването, настоящите проучвания, фокусирани върху затлъстяването на гризачи, трябва успешно да бъдат преведени на човешко затлъстяване. Лептиновите сенсибилизатори подобряват лептиновата резистентност, като действат на различни стъпки от лептиновите пътища; Следователно клинични изпитвания с по-нови агенти трябва да се направи, за да се определи действителният ефект на всеки един. Ако новите лептинови сенсибилизатори ще работят и при хора, подобно на миши модели, те могат да осигурят ефективен и устойчив терапевтичен подход за лечение на затлъстяване.