Когато пациентът - пенсиониран лекар - влезе в кабинета на онколога Джанеса Ласкин в Агенцията за борба с рака в Британска Колумбия през октомври 2008 г., и двамата знаеха, че той умира. Той имаше рядък тип рак, аденокарцином на езика, който бе метастазирал в белите му дробове. Ласкин имаше две възможности за лечение. Традиционната химиотерапия може да се окаже опасна за 77-годишния мъж и не е имала голям шанс за успех. Бяха разработени целенасочени терапии за атака на генетични дисфункции, открити при някои други видове рак, но те никога не бяха тествани в неговия сорт.

review

Междувременно, от другата страна на улицата в Центъра за наука за генома на агенцията, директорът по биоинформатика Стивън Джоунс и неговите сътрудници завършват херкулесова задача. Те бяха използвали банката от машини за секвениране на центъра, за да прочетат цялата ДНК последователност на серия от яйчникови туморни клетки, една основа или буква, наведнъж. Изследователите се надяваха, че сравняването на реда на тези химически единици в ДНК на раковите клетки и здравите клетки на пациентите ще разкрие генетичните аномалии, които придават на рака разрушителната сила на растеж и инвазия.

Пациентът попита колегите на Ласкин от Центъра за наука за генома дали има нещо, което могат да му помогнат, а Джоунс и екипът му предложиха план, който пациентът и Ласкин решиха да следват. Изследователите вземат проба от неговия тумор, изолират ДНК и я подават през машините за секвениране, търсейки улики, които биха могли да ги посъветват как да го лекуват. Прекараха следващите три седмици в денонощна работа. След секвенирането на ДНК, те използваха генетичните грешки, които бяха идентифицирали, заедно със знанията си за молекулярните пътища, които са замесени в рака, за да създадат модел на това, което може да се обърка в тялото на този пациент. Те усилено стесниха търсенето, докато не удариха генетичен дефект, който увеличава активността на молекулярния път, свързан с растежа на раковите клетки.

Не се задоволявайте с половината история.
Получете безплатен достъп до технологични новини тук и сега.

MIT Technology Review предоставя интелигентен и независим филтър за потока от информация за технологиите.

Ласкин започна да лекува пациента си с лекарство, което инхибира активността на дефектния ген, и „в рамките на един месец видяхме 20% свиване на рака му, докато през последните шест седмици той бе претърпял 20% растеж“, казва тя. Ракът се стабилизира в продължение на шест месеца, но след това отново започна да расте. Лекарите опитаха втори набор лекарства, отново избрани с ръководството на геномния модел. Още четири месеца ракът остава под контрол. След това отново започна да се разпространява, като в белите дробове и шията на пациента поникнаха нови тумори. Ласкин извърши биопсия на тези тумори и им се секвенира ДНК, за да видим дали можем да обясним какво се е променило и да предскажем следващия кръг от лекарства, казва тя. „Но за съжаление ракът нарастваше много бързо.“ Не можела да чака още три седмици за резултатите, тя го лекувала със стандартна химиотерапия. Пациентът почина през ноември 2009 г.

Използвайки ДНК секвениране за дешифриране на точния характер на тези промени, учените се надяват да разберат постоянно развиващите се клетки. Резултатите могат да доведат до по-добри диагностични тестове и по-точни прогнози, като се разграничат пациентите, чийто рак вероятно няма да расте по-далеч от тези, чието заболяване е вероятно да се разпространи и които биха се възползвали от по-агресивно лечение. И докато учените натрупват списък с мутации, свързани с рака, те могат да ги съпоставят със сложните молекулни мрежи в клетката и да започнат да очертават специфичните пътища, които играят централна роля в заболяването. С тази карта в ръка те ще могат да разберат кога повърхностно подобни видове рак, като два рака на белия дроб, имат различни молекулярни причини. Тогава те ще могат да разработят по-безопасни и по-ефективни лекарства и да ги насочат специално към пациентите, които най-вероятно ще реагират. „През следващите няколко години ще създадем по същество пълен каталог на мутации, свързани с всеки различен тип рак“, казва Майкъл Стратън, който ръководи проекта за генома на рака в Института за здравно доверие Sanger, Обединеното кралство. „Ще разберем всички гени, които могат да генерират рак, и ще имаме списък с мутирали гени, които могат да бъдат потенциални лекарствени цели.“

Тази визия олицетворява обещанието за персонализирана медицина - лечение, основано на индивидуалната генетика на пациента и други молекулярни фактори. Но също така предлага своите предизвикателства. Сега е ясно, че хиляди, може би милиони генетични мутации са способни да предизвикат рак. Събирането на тази информация е осъществимо със съществуващите технологии. Но разбирането му е друг въпрос. „Наистина нямаме инструментите да се възползваме от тази информация днес“, казва Тайлър Джакс, директор на Института за интегративно изследване на рака на Дейвид Х. Кох в MIT. И докато тези инструменти не са налични, никой няма да може да отговори на ключовия въпрос: дали подробна карта на рака на пациента всъщност ще помогне на този човек да живее по-дълго.

ИЗРАБОТВАНЕ НА КАРТА
Преди около седем години Матю Майерсън, патолог от Института по рака на Дана-Фарбър в Бостън, започна да получава отчаяни обаждания и писма. Майерсън наскоро откри, че пациентите с рак на белия дроб с мутация в ген за рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) вероятно реагират на специфични лекарства и пациентите искат да разберат къде могат да се изследват за мутантния ген. Но такъв тест все още не е съществувал (такъв е въведен през 2005 г.). През следващите няколко години Майерсън прави подобни открития за все повече и повече мутации. „Пациентите и лекарите ни пишеха за помощ при получаването на тези диагностични тестове“, казва той. „Но с малки изключения те не бяха налични.“

Въпреки огромния обем от знания, генерирани от изследователски лаборатории през последните няколко години, понастоящем само шепа генетични тестове са достъпни за повечето пациенти с рак и те обикновено тестват само един или два гена. И така, преди около пет години, Майерсън и Леви Гарауей, онколог и учен от Dana-Farber, се заеха да създадат по-всеобхватен тест за мутации, свързани с рак. Целта беше да се идентифицират генетични подписи, обхващащи стотици мутации, които да помогнат на лекарите да диагностицират рака въз основа на молекулярни признаци, а не на начина, по който клетките изглеждат под микроскоп. Вече е в ход някаква генетична класификация - пациентите с рак на гърдата са рутинно тествани за маркери като протеина HER2, който предсказва кой ще реагира на лекарството Herceptin. Но тъй като учените започнаха да откриват много по-широк спектър от генетични мутации, свързани с рака, онколозите се нуждаеха от начин за скрининг на отделни пациенти за множество мутации.

Този тип екран е непременно скъп. Тъй като учените искат да определят как раковите клетки се различават генетично от нормалните, те трябва да секвенират ДНК както от здравата тъкан, така и от туморната тъкан, като удвоят разходите за секвениране. За да направи нещата още по-сложни, самата туморна тъкан често е комбинация от нормални клетки и ракови клетки. Обикновено учените прокарват здрава ДНК през машината 10 до 40 пъти, за да се уверят, че могат да съберат точна последователност, но Гордън Милс, председател на отдела по молекулярна терапия в Центъра за ракови заболявания на MD Anderson, в Хюстън, изчислява, че ДНК от ракова тъкан може трябва да бъдат секвенирани хиляда пъти, за да се открият редки мутации, които биха могли да направят туморите устойчиви на лекарства.

Когато Майерсън и Гарауей започнаха да разработват своя тест, през 2005 г. струваше повече от един милион долара за секвениране на човешки геном. Така че изследователите избраха да ограничат теста си до определени „горещи точки“ - региони в генома, за които беше известно, че съдържат висока концентрация на мутации, причиняващи рак. Те също така избраха сравнително евтина технология, наречена масспектрометрия, за анализ на ДНК. Той може да открие мутации, които са били идентифицирани преди това, но не може да открие нови. До 2008 г. обаче революция в технологията за секвениране на ДНК направи възможно четенето на цели ракови геноми на достъпни цени и изследователите на рака бързо започнаха подобни експерименти. Тъй като цената на технологията продължава да се срива (секвенирането на човешкия геном сега струва около 10 000 до 20 000 долара), стотици ракови геноми се секвенират в лаборатории по целия свят, добавяйки към базата данни на свързаните с рака мутации.

Картината, получена от проучвания за секвениране, предполага, че геномиката на рака е дори по-сложна, отколкото учените предполагаха. Преди няколко години изследователите смятаха, че са необходими около пет до седем мутации, за да се задейства неконтролираната клетъчна пролиферация, която определя заболяването. Но последните оценки са до 20 при някои видове рак и средно учените откриват пет до 15 мутации. И по-голямата част от новооткритите мутации са редки, срещащи се при по-малко от 5 процента от специфичните видове рак. Всъщност всеки новопоследователен геном на рака разкрива мутации, които никога досега не са били наблюдавани.

СТРОИТЕЛСТВО НА ФОНДАЦИЯ
В началото на 2010 г. Гарауей, Майерсън и двама колеги от Института Broad - неговият директор, пионер в геномиката Ерик Ландър и Тод Голуб, експерт по геномиката на рака - стартираха Foundation Medicine с финансиране от базираната в Бостън група за рисков капитал, наречена Third Rock Предприятия. Целта на стартирането е да създаде реален тест с клиничен клас, който да помогне на лекарите да определят не само дали някой има една от нарастващите мутации, замесени в специфични видове рак, но колко тежък е ракът на този пациент и кои лекарства вероятно е отговарям на. Тестът на Foundation ще използва технология за секвениране, за да идентифицира всички мутации в стотици гени, които са били свързани с рак в предишни проучвания.

Тъй като тестът обхваща толкова много гени, продуктът на Foundation ще бъде напълно различен от едногенените тестове, които се използват днес. Те са доста прости за тълкуване: ако пациентът има определена мутация, той или тя вероятно ще реагира на определено лекарство. Но анализирането на значението на стотици мутации едновременно е с порядъци по-сложно. За да премине през генома на онкоболния от Ласкин, Стивън Джоунс се нуждаеше от голям екип с разнообразен опит в медицината, онкологията, геномиката и информационните технологии и процесът отне три седмици.

Все още не е възможно да се анализират и интерпретират ракови геноми в достатъчно голям мащаб, за да се превърне този подход в рутинна част от лечението. Но Foundation Medicine има за цел да направи крачка в тази посока: компанията ще се съсредоточи върху подмножество гени, което е малко по-лесна задача. Част от продукта на компанията ще бъде база данни, която събира бързо развиващата се научна литература за редица специфични мутации и начина, по който те влияят върху реакцията на пациента към различни лекарства. Софтуерът ще трябва да предскаже кои мутации в ДНК на туморната клетка действително движат рака и кои са генетични грешки с малко последици. И ще трябва да се справи с толкова редки или нови мутации, че най-много шепа проучвания дават основание за прогнози. (В такива случаи изследователите обикновено се опитват да предскажат въздействието на мутацията, като гледат как тя влияе върху структурата и функцията на протеина, който гена произвежда, и след това изследват ролята, която този протеин играе в различните сигнални мрежи на клетката.) Заедно с базата данни, Foundation Medicine изгражда потребителски интерфейс, за да помогне на онколозите да интерпретират информацията.

Алексис Бориси, партньор в временно изпълняващия длъжността изпълнител на Third Rock и Foundation, внимава да каже, че софтуерът няма да казва на лекарите какво да правят. По-скоро ще предостави слоеве информация, която да им помогне да избират кои лекарства и други лечения да опитат. Само шепа генетично насочени лекарства срещу рак са широко достъпни за пациентите днес, но Бориси твърди, че тестът на Фондацията ще бъде полезен дори когато не посочва нито едно от тези лекарства. Понастоящем стотици целеви лекарства се тестват при хора, така че пациентите, които имат положителен тест за определени мутации, могат да бъдат насочени към подходящи клинични изпитвания. Освен това е известно, че някои по-традиционни лекарства срещу рак, които в момента се предписват без генетично изследване, действат по специфични молекулярни пътища. Лекарите, които открият, че раковите заболявания на техните пациенти включват тези пътища, могат да предложат да опитат тези лекарства.

И все пак не всеки ще се възползва. Според Бориси, изследователите на Фондацията, които са започнали да оценяват ранна версия на теста на компанията, казват, че техните резултати предполагат, че около половината анализирани проби от тъкан на пациента биха дали правдоподобно "използваема" информация, което означава, че анализът може да предложи определен клас лекарства или по-добре определят вида на рака. (Делът ще нараства, тъй като фармацевтичните компании разработват нови целеви лекарства.) Компанията планира да започне тестване на пациенти в началото на следващата година, в сътрудничество с академични медицински центрове и фармацевтични компании. Тъй като се натрупват доказателства, че тестът подобрява грижите за пациентите, „очакваме да се разпространи в по-широката онкологична общност“, казва Бориси.

Тестът на Foundation Medicine първоначално ще прочете ДНК последователностите на ограничен набор от гени, свързани с рак, но компанията очаква да секвенира целия геном на туморните клетки на пациентите веднага щом технологията стане достатъчно евтина. Цената на секвенирането бързо се изравнява с тази на други медицински тестове и лечение на рак; ЯМР сканирането например струва около 6000 долара, а пациентите с рак обикновено имат няколко. И все пак, ако експерти като Гордън Милс са верни, ще са необходими стотици последователности, за да се анализира достатъчно точно ДНК на рака на пациента за вземане на медицински решения. В този случай последователността на геном на пациентите е с поне няколко години почивка.

ТЕЖЕСТВОТО НА ДОКАЗВАНЕ
През 2001 г. предприемачът Марк Левин, ранен привърженик на персонализираната медицина, направи грандиозна прогноза пред Technology Review: „През следващите пет до 10 години ще видим експлозия не само на [диагностични] тестове, но и на интеграция на тестове и терапия за персонализирана медицина “(вж.„ Новото хилядолетие на медицината “, декември 2001 г.).

Левин беше заложил много на тази идея, основавайки Millennium Pharmaceuticals в началото на 90-те; компанията за разработване на лекарства искаше да създаде персонализирани терапии, базирани на познания за генома. Досега прогнозираната експлозия е по-скоро капка, но Левин, който е съосновател на Third Rock Ventures, е оптимист, че времето най-накрая е настъпило. „Когато основахме„ Милениум “, технологията беше все още примитивна; нямаше достатъчно данни и по това време нямаше достатъчно хора в бранша, които вярваха в това “, казва той. „Изминаха 20 години, откакто наистина всичко започна, но тепърва се обединяваме, където можем да направим това рентабилно и да направим голяма разлика за пациентите.“ (Милениум е придобит от Takeda Pharmaceuticals, най-голямата фармацевтична компания в Япония, за 8,8 млрд. Долара през 2008 г.)

Левин вярва, че Foundation Medicine най-накрая ще реализира визията си за персонализирана медицина в лечението на рак. Всъщност онкологията вече е по-персонализирана от повечето области на медицината. „Лечението на рака, повече от другите заболявания, се основава на молекулярно разбиране за болестта“, казва Майкъл Стратън. „И това непрекъснато се увеличава.“

Но много от въпросите, които измъчват персонализираната медицина през последните 20 години, остават без отговор. Все още никой не знае дали разработването на сложни генетични профили ще помогне на пациентите да живеят по-дълго и по-здравословно. Отговорът зависи от редица фактори: съществуват ли лекарства, насочени към генетичните странности на индивида, и дали такива лекарства действат по-добре от тези, които целят по-широко разпространени механизми, причиняващи рак. Може да се окаже практично да се разработят само лекарства, които се справят с най-често срещаните мутации - да речем, тези, присъстващи при 5 или повече процента от някои видове рак. В този случай пациентите с редки мутации могат да бъдат изоставени. Или може би най-успешните лечения ще са насочени към молекулярни механизми, общи за много видове рак, което обезсмисля цялостното генетично изследване.

По своята същност персонализираната медицина е трудна за оценка. В случая с пациентката на Джанеса Ласкин е невъзможно да се разбере дали геномната информация, ръководеща нейния избор на лекарства, му е помогнала да живее по-дълго, отколкото би имал иначе. Учените обикновено тестват нови лекарства и диагностика, като сравняват резултатите за пациентите, които получават тези интервенции и тези, които не получават, но Ласкин може никога да не срещне друг пациент със същия набор от редки мутации.

Изследователите и регулаторите ще трябва да измислят изцяло нов начин за оценка на леченията, насочени към пациенти, чиито генетични неизправности могат да бъдат уникални. „Ние не измерваме отделен ген или един специфичен алгоритъм“, казва Бориси. „Задаваме по-широк въпрос как този набор от информация подпомага вземането на решения от лекаря. Това изисква различен подход към клиничните изпитвания. "

Като пример Борис цитира малкия брой пациенти с рак на яйчниците, които имат мутации в гена за EGFR, същата генетична грешка, която Майерсън свързва с лекарствения отговор при рак на белия дроб преди няколко години. Докато няколко клинични проучвания показват, че специфични лекарства, известни като EGFR инхибитори, работят най-добре при пациенти с рак на белия дроб с тези мутации, подобни проучвания би било невъзможно да се проведат с пациенти с рак на яйчниците. „В тази ситуация в САЩ има може би само хиляда жени. Ще минат десетилетия, преди да успеете да съберете достатъчно пациенти, за да проведете типично клинично изпитване “, казва той. „Но ако сте пациентът, искате достъп до това лекарство.“

Емили Сингър е редактор по биомедицина в Technology Review.