Рафт за книги на NCBI. Услуга на Националната медицинска библиотека, Национални здравни институти.

чернодробна

Li X, редактор. Поликистозна бъбречна болест [Интернет]. Бризбейн (Австралия): Codon Publications; 2015 ноември doi: 10.15586/codon.pkd.2015.ch17

Поликистозна бъбречна болест [Интернет].

Моника Соуза де Миранда Енрикес и Ерик Хосе де Морайс Вилар .

Автори

Принадлежности

Резюме

Ключови думи:

Въведение

Възрастните чернодробни лезии се класифицират като наследствени или развитие, неопластични, възпалителни или смесени лезии. Наследствените форми на поликистоза на черния дроб (PLD) са свързани с автозомно доминиращо поликистозно бъбречно заболяване (ADPKD) и автозомно-рецесивно поликистозно бъбречно заболяване (ARPKD) или протичат като отделно генетично заболяване при липса на бъбречни кисти (1–3).

ADPKD е многофакторно разстройство, характеризиращо се с образуването и растежа на множество пълни с течност бъбречни кисти, които прогресират в продължение на десетилетия с придружаващо възпаление и фиброза. Основната извънбъбречна проява на ADPKD е PLD, която не засяга чернодробната функция, но представлява хетерогенен набор от структурни промени в развитието на билиарното дърво и причинява симптоми, свързани с масови ефекти, когато настъпи значително уголемяване на черния дроб (3-5). По време на феталното развитие дефектите в генетичните механизми и сигналните пътища причиняват смущения в жлъчното дърво, което води до образуване на кистозни структури, които обикновено остават асимптоматични до зряла възраст, когато започват да растат под хормонално действие и могат да станат симптоматични (6). Често тези кисти са случайни находки и клинично незначителни. Те са редки при деца, но честотата им се увеличава с възрастта при жените, особено при хормонални влияния като бременност или естроген-заместителни терапии (7). Чернодробните кистни епителни клетки имат естрогенни рецептори, растежен фактор, подобен на инсулиноподобен растежен фактор-1 (IGF-1), други растежни хормони и цитокини, които при стимулиране насърчават пролиферацията и кистозния растеж (8,9).

За разлика от това, ARPKD се счита за тежка форма на бъбречно кистозно заболяване, често с мултисистемни прояви, включително вродена чернодробна фиброза и портална хипертония, и изискващо внимателно наблюдение, хирургични маневрени процедури и трансплантация на бъбреци или черен дроб (10). В допълнение, ARPKD може да бъде свързан и с болестта на Caroli, рядък автозомно-рецесивен вроден синдром, характеризиращ се с множество сакуларни дилатации на интрахепаталните жлъчни пътища с предразположение към камъни в жлъчката, холангит и бъбречни кисти (11).

При свързаните с PKD PLD се идентифицират специфични мутации в жлъчните епителни клетки, които произвеждат повишена диференциация, пролиферация и секреция, което води до образуване на кисти. Въпреки това, при изолирани PLD, чернодробните кисти възникват от прекомерна пролиферация и дилатация на жлъчните пътища и перибилиарните жлези. Без връзка с PKD, PLD произвежда по-големи кисти, но има по-малко усложнения в сравнение с формата, свързана с PKD, наречена автозомно доминираща поликистоза на бъбреците и черния дроб. Честотата на PLD нараства с възрастта и може да бъде подценена от томография и ултрасонография (12–15). В тази глава ще обсъдим PLD като част от ADPKD, ARPKD и като отделно генетично заболяване при липса на бъбречни кисти.

Автозомно доминиращо поликистозно бъбречно заболяване

ADPKD е едно от най-често срещаните моногенни заболявания, характеризиращи се с прогресивно развитие на бъбречни и извънбъбречни кисти, с важна променливост в клиничната експресия (12,14,15). Той има широко разпространение в световен мащаб и засяга 0,2% от общото население или на всеки 400 до 1000 раждания (15), докато изолираната PLD е по-рядко разпространена от 0,01% (7). ADPKD е генетично хетерогенен с два идентифицирани гена: PKD1, който се намира на хромозома 16p; и PKD2, върху хромозома 4q21. Тези гени кодират съответно протеини, наречени полицистин-1 (РС1) и полицистин-2 (РС2). Мутациите на PKD1 представляват 86% от случаите, докато мутациите на PKD2 представляват останалите 14% (13,16,17), които предизвикват образуването на бъбречни и чернодробни кисти (Таблица 1). Въпреки генетичната мутация, други фактори също участват в цистогенезата, като възраст, женски пол, бременност и употреба на орални контрацептиви (9).

маса 1.

Сравнение между поликистозна бъбречна болест, свързана с чернодробни кисти, и изолирана чернодробна поликистозна болест (12–28)

PLD, като най-честата извънбъбречна проява на ADPKD (12,15), се характеризира с множество жлъчни кистозни лезии, локализирани в над 50% от чернодробния паренхим. Кистозният размер може да варира от 20 до 30 см до малки микроскопични възли. Пациентите с ADPKD са асоциирали PLD в 75% -90% от случаите (17,18). При ADPKD чернодробните кисти се развиват по-късно от бъбречните кисти. Чернодробните кисти често са случайни находки и клинично незначителни, често се представят за първи път през четвъртото десетилетие от живота и продължават да нарастват постепенно с възрастта по брой и размер. Те са редки преди 20-годишна възраст, като се очаква разпространението да е 20% през третото десетилетие до 70% през седмото десетилетие от живота (19,20). И двата пола са засегнати; жените обаче имат по-голямо разпространение. Излагането на естроген по време на бременност, употребата на орални контрацептивни хапчета или естроген-заместваща терапия изглежда ускорява неговото развитие (7,20). При жените под хормонално влияние кистите могат да растат бързо и когато достигнат голям обем, кистите могат да причинят атрофия на чернодробния паренхим (21).

При ADPKD с извънбъбречни прояви на PLD, чернодробните кисти възникват от разширяването на микрохарматомите на жлъчката и перибилиарните жлези, в резултат на свръхрастеж на епитела на жлъчните пътища в интралобуларната част (14,17,22,23).

Автозомно-рецесивна поликистоза на бъбреците

ARPKD е рядък и обикновено е с детско начало. Среща се при 1: 6 000 до 1: 50 000 живородени (29–32). ARPKD се причинява от мутации в един ген, поликистоза на бъбреците и гена на чернодробно заболяване 1 (PKHD1), кодиращ протеин, наречен фиброцистин/полидуктин (29,30–34). След като възникнат мутациите на фиброцистин/полидуктин, структурата на тубуларните епителни клетки води до нарушения на полярността и поява на кисти (33). При ARPKD съществува корелация между генотип и фенотип, тъй като наличието на две напълно инактивиращи мутации на PKHD1 води до по-тежък клиничен изход, свързан с перинаталната смъртност (29,30–32). Пациентите с поне една хипоморфна мисенс мутация имат по-младо представяне, което предполага, че подгрупа от миссенс промени води до намалена, а не липсваща функция на гена на продукта PKHD1 (30,31,35). Фиброцистинът се локализира в кортикалните и медуларните събирателни канали и дебели възходящи крайници на примката на Henle в бъбреците, но също така се изразява в билио-панкреатичните пътища и в слюнчените дуктални епители (33). Фиброцистинът регулира полярността на равнинните клетки и пълната загуба на този протеин води до загуба на ориентирано клетъчно делене (34).

ARPKD се характеризира с необструктивна фузиформна дилатация на бъбречните събирателни канали и малформации на жлъчните пътища, с ектазия на жлъчните пътища и перипортална фиброза (29). Може да се прояви при новородени с преувеличен растеж на бъбреците, вътрематочна бъбречна недостатъчност и белодробна хипоплазия или може да се прояви по-късно с бъбречна недостатъчност, придружена от портална и системна хипертония (30). ARPKD се свързва с високо ниво на заболеваемост и смъртност при засегнатите лица, които се нуждаят от внимателно наблюдение, хирургични маневрени процедури и трансплантация на бъбреци и/или черен дроб (29,32).

ARPKD е свързан и с болестта на Caroli, която е рядък вроден синдром със същия модел на наследяване (автозомно-рецесивен), характеризиращ се с множество сакуларни дилатации на интрахепаталните жлъчни пътища и с предразположение към образуване на камъни в жлъчката, холангит и кистозна болест бъбрек (11). Често срещан е в детството и второто десетилетие от живота и може да бъде свързан не само с различна степен на бъбречни кисти, но и бъбречна тубулна ектазия, нефрокалциноза и интерстициална фиброза и бъбречна недостатъчност (29–31).

Автозомно доминиращо поликистозно чернодробно заболяване

PLD е наследствено състояние, характеризиращо се с наличието на множество разпръснати кисти с жлъчен произход в целия чернодробен паренхим. PLD се среща не само като извънбъбречна проява на ADPKD (MIM173900 и MIM173910), но и при пациенти с автозомно доминантна PLD (ADPLD; MIM174050), субект, който е генетично различен от ADPKD и обикновено не е свързан с бъбречни кисти (30, 35).

PLD се класифицира според броя, размера и количеството останал чернодробен паренхим (7):

Гените, участващи в ADPLD, са Prkcsh и Sec63 и кодират съответно хепатоцистин и Sec63p (Таблица 1). За разлика от други цистопротеини, хепатоцистинът и Sec63p не са цилиарни протеини; те са компоненти на молекулярния механизъм, участващ в транслокацията, сгъването и контрола на качеството на новосинтезирани гликопротеини в ендоплазмения ретикулум (35–40). Повечето мутации са пресечени и вероятно водят до пълна загуба на съответните протеини и дефектна обработка на ключови регулатори на растежа на жлъчните клетки. Констатацията, че PLD се причинява от протеини, участващи в преработката на олигозахариди, е неочаквана и предполага нов път за изследване на неоцистогенезата и в крайна сметка може да доведе до идентифициране на нови терапевтични лекарства (39–41).

Генните продукти на Prkcsh и Esa63, глюкозидаза IIβ и Sec63p, са разположени в ендоплазмения ретикулум и те са отговорни за механизма за контрол на качеството, през който преминават 30% от протеините, кодирани от човешкия геном, но хетерозиготни мутации в тези гени се проявяват само с жлъчка канални кисти, неразличими от чернодробния фенотип при ADPKD. Мутации в Prkcsh и Sec63 гените определят единствено образуването на чернодробна киста (40–42).

Патогенеза на чернодробни кисти

Диференциацията на хепатобластите в тубулен жлъчен фенотип се стимулира от растежни фактори и сигнални пътища, като Notch, трансформиращ растежен фактор-β (TGF-β) и Wnt. Тази трансформация и клетъчното ремоделиране са завършени след 30-та седмица от бременността. След това интрабилните канали и екстрахепаталните канали се сливат и споделят чернодробния хилум. През първата година от живота жлъчната система продължава своето развитие (37,38). Процесите, участващи в чернодробната цистогенеза, включват малформация на дукталната плоча със съпътстваща анормална секреция на течности, променено взаимодействие между клетките и матрикса и хиперпролиферация на холангиоцити. Малформацията на дукталната плоча е аномалия на развитието на портобилиарната система и в основата на жлъчно-чернодробното заболяване, което се проявява с вродена чернодробна фиброза, синдром на Caroli и PLD (28,45–46). Въпреки това, хепатоцелуларната функция остава относително запазена в тази група чернодробни заболявания, свързани с малформация на дукталната плоча (28).

Въз основа на експериментални модели на дисморфогенеза на жлъчката, наскоро беше предложена нова класификация за дефектите на дукталната плоча: 1) дедиференциране на анормални хепатобласти; 2) неуспех в съзряването на жлъчните пътища; и 3) нарушение на дукталното разширяване, (18). Образуването на жлъчните канали изисква мрежа от епителни и мезенхимни взаимодействия, наличие на растежни фактори и транскрипция, за да насочва и насочва миграцията, адхезията и диференциацията на холангиоцитите (4,36,37).

Генетичната връзка между ADPKD и ADPLD

ADPLD е свързан с мутации в гените PKD1 и PKD2. Носителите на мутации в гена PKD1 имат повече бъбречни усложнения в сравнение с пациентите с мутации на PKD2 (16-18,30). Наскоро беше показано, че глюкозидаза IIα и Sec63p са необходими на мишки за адекватна експресия на функционален комплекс от генетичните продукти на поликистозната бъбречна болест, PC1 и PC2. Авторите установяват, че РС1 е ограничаващата скоростта компонент на този комплекс и че съществува връзка доза-отговор между кистозната дилатация и нивата на функционален РС1 след мутация на Prkcsh или Sec63. Намалената експресия на PC1 също така повишава чувствителността на бъбреците към образуване на кисти в резултат на мутации в Pkhd1. Инхибирането на протеазома увеличава стационарните нива на PC1 в клетки без липса на глюкозидаза IIβ и намалява растежа на кистата при ортологични миши модели на човешки ADPLD (40,41,43).

В допълнение, Cnossen и др. (44) установи, че генът, свързан с липопротеиновия рецептор с ниска плътност, протеин 5 (LRP5) е третият локус, свързан с изолиран PLD. Предполага се, че вариантите на LRP5 могат да направят пациентите с ADPKD по-податливи на развитието на поликистоза на черния дроб. Кноссен и др. (44) демонстрират, че този ген може да има роля и при несвързани и спорадични пациенти с ADPKD. Авторите са идентифицирали общо четири различни варианта на LRP5, за които се прогнозира, че са патогенни в силико инструменти. Един пациент с ADPKD има положителна фамилна анамнеза за ADPKD и вариант LRP5 c.1680G> T; стр. (Trp560Cys) сегрегира с болестта. Въпреки че са идентифицирани и два варианта на PKD1, които вероятно засягат протеиновата функция, представените тестове за активност на луцифераза за три варианта на LRP5 значително намаляват сигналното активиране на каноничната Wnt сигнализация. Това проучване допринася за генетичния спектър на ADPKD, особено чрез изследването на каноничния Wnt сигнален път, който предоставя нови прозрения за неговата патофизиология (44). Експериментални модели показват, че други гени също могат да бъдат свързани с бъбречна цистогенеза, например мутациите на HNF1β могат да повлияят на прогресията и резултата от образуването на бъбречна киста, както и ADPLD (41).

Клинични симптоми

Обикновено PLD протича безсимптомно, но симптомите стават по-чести с възрастта и така се увеличават в резултат на увеличената продължителност на живота, особено при пациенти с ADPKD поради диализа и трансплантация. Чернодробните кисти са по-разпространени и обемът на чернодробната киста е по-голям при жените, отколкото при мъжете, а множествените кистозни лезии на жлъчката варират от 20 до 30 cm до малки микроскопични възли (41,42). Клиничният ход на PLD е относително доброкачествен в сравнение с ADPKD. Симптомите могат да са резултат от масови ефекти или усложнения, свързани с кистите. Симптомите, които обикновено се причиняват от масови ефекти, са хепатомегалия и портална хипертония, асцит, жълтеница, кръвоизлив, диспнея, ранно засищане и загуба на тегло, гастро-езофагеален рефлукс и болка в долната част на гърба (42–45). Симптоматичните кистозни усложнения включват кистозен кръвоизлив, инфекция и рядко усукване или руптура (46). Други усложнения на масовия ефект са компресия на куха вена и компресия на долната портална вена и жлъчен канал, която се представя като обструктивна жълтеница (12,41,47,48).

Управление

Пациентите с PLD имат значително по-ниско качество на живот в сравнение с общото население. Основното измерване на резултата от лечението на PLD е намаляване на обема на черния дроб и облекчаване на свързаните симптоми. По-високите обеми на черния дроб са свързани с по-ниско качество на живот. Коремна болка и диспнея оказаха значително влияние върху това физическо измерение. Поддържащото лечение с аналгетици е лечението от първа линия при пациенти с остра или хронична коремна болка и болезненост (15,49–54).

Основната цел на терапията с PLD е да намали симптомите чрез ограничаване развитието на чернодробна киста. Изборът на лечение се определя от индивидуални оплаквания. Терапевтичните интервенции не са оправдани при асимптоматични пациенти. Консервативното лечение се препоръчва за повечето пациенти с PLD. За симптоматични пациенти терапията трябва да бъде насочена към преобладаващите симптоми. Последният напредък в патофизиологията на ADPKD стимулира изследванията за нови терапевтични стратегии. Основната цел е да се прекъсне растежа на кистата, за да се позволи коремна декомпресия и да се облекчат свързаните симптоми. Целта на такива лекарства са ненормални клетъчни сигнални каскади, които водят до дерегулирана пролиферация, клетъчна дедиференциация, апоптоза и секреция на течности (1, 7, 15, 17, 53–58).

Поради пролиферативния ефект на естрогена върху чернодробните кисти, оралните контрацептиви, съдържащи естроген и менопаузалната естрогенна терапия, трябва да се прилагат в най-ниската ефективна доза или да се избягват при пациенти с ADPKD. Първият съвет към жени с PLD и ADPKD с анамнеза за многоплодна бременност и продължителна екзогенна експозиция на естроген е да се спрат оралните контрацептиви. Въпреки че не е официално разследван, употребата на други (несистемни) контрацептиви като вътрематочно устройство може да бъде приемлива алтернатива (53).

Заключения

PLD може да съществува съвместно с ADPKD и ARPKD или да се появи самостоятелно като ADPLD. ADPKD и ARPKD, както и ADPLD са група генетични нарушения, инициирани от мутации в няколко свързани гена, което води до промените в клетъчните сигнални пътища за регулиране на инициирането и прогресирането на кистата. Генните продукти на ADPLD могат да бъдат необходими на мишки за адекватна експресия на функционален комплекс от генните продукти на ADPKD, PC1 и PC2. Прогресията на заболяването се случва през целия живот на пациента с възможно влошаване на бъбречната и чернодробната функция. Основните рискови фактори за растеж на чернодробни кисти са женски пол, екзогенна употреба на естроген и многоплодна бременност. Лицата, диагностицирани с изолирана PLD или свързана с PKD PLD, трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми. Основните диагностични методи за чернодробно засягане са ултразвук, томография, ядрено-магнитен резонанс и лапароскопия като алтернатива. В избрани случаи може да се наложи изследване на генетични мутации.

PLD обикновено е доброкачествен, но може да причини изтощителни коремни симптоми при някои пациенти. Независимо от това, хепатоцелуларната функция остава относително нормална, но основната заболеваемост, свързана с чернодробната фиброза, е портална хипертония, често водеща до варикозни разширения на хранопровода и хиперспленизъм. Въпреки че PLD обикновено не се свързва с портална хипертония, но може да доведе до усложнения поради масови ефекти (компресия на куха вена, обструктивна жълтеница). Настоящите рентгенологични и хирургични терапии за симптоматични пациенти включват аспирационно-склеротерапия, фенестрация, сегментарна чернодробна резекция и чернодробна трансплантация. Медицинските терапии, които взаимодействат с регулаторни механизми, контролиращи разширяването и растежа на чернодробните кисти, са в процес на разследване.

Конфликт на интереси

Авторите декларират, че нямат конфликт на интереси по отношение на изследванията, авторството и/или публикуването на тази глава от книгата.

Признание

Благодарим на професор Juliene Paiva Osias за преработката на текста.