1 Катедра по обща хирургия, болница Huashan, Университет Fudan, Шанхай, Китай

четири

2 Катедра по обща хирургия, болница Jing’an District Center на Шанхай, Университет Fudan, Шанхай, Китай

Резюме

В азиатските страни преобладава интрахепаталният камък; въпреки че честотата намалява през последните години, броят на пациентите все още е в голямо количество. Поради множеството усложнения, високата честота на рецидиви, сериозните системни увреждания и липсата на изключително ефективна процедура за лечението, е по-важно да се установи етиологията и патогенезата на интрахепаталните камъни, за да се предотврати появата и развитието на болестта, вместо да се лекува. Редица фактори допринасят за развитието на заболяването, като холестаза, инфекция и анатомична аномалия на жлъчните пътища и метаболитен дефект в жлъчката. Четирите фактора и възможната патогенеза ще бъдат обсъдени подробно в прегледа.

1. Въведение

Интрахепаталният камък е част от камъка на жлъчния канал, отнасящ се до камъните, разположени близо до сливането на левия и/или десния чернодробен канал. Интрахепаталните камъни включват кафяви пигментни камъни (калциеви билирубинови камъни), холестеролни камъни и тяхната смес. Интрахепаталните камъни обикновено са придружени от екстрахепатални камъни и имат свойства на множество усложнения, висок процент на рецидиви в следоперативния период и сериозни системни увреждания. Честотата на интрахепаталните камъни варира в различните региони. Често се среща в Източна Азия, включително Китай, Япония и Южна Корея. Заболеваемостта може да достигне 18,7% в Тайван, докато средната заболеваемост е само 0,6% –1,3% в западните страни [1]. Честотата на интрахепаталните камъни намалява през последните години [2], но те не могат да изчезнат. Броят на пациентите все още е в голямо количество и проблемът с рефрактерния и сложен интрахепатален камък е труден за справяне.

2. Холестаза

Жлъчката се произвежда от чернодробни клетки и накрая се екскретира в дванадесетопръстника, за да помогне за храносмилането и усвояването. По време на периода на храносмилане по-голямата част от жлъчката се съхранява в жлъчния мехур. Храната е естественият стимулант, който причинява секрецията и отделянето на жлъчката. Храната с високо съдържание на протеини е най-големият стимулиращ ефект на жлъчката, след това идва храна с високо съдържание на мазнини или смесена храна, а въглехидратната храна е най-малка. В допълнение, координацията на контракцията и релаксацията на жлъчния мехур и сфинктера на Оди (SO) също играе важна роля в процеса на екскреция на жлъчката. Солите на жлъчката са основните разтворени вещества, които формират основната сила на пропускливост на жлъчния поток. Всеки фактор, който влияе върху производството и отделянето на жлъчка, може да причини холестаза.

3. Инфекция

Интрахепаталната инфекция на жлъчните пътища включва бактерии и паразити. Инфекцията е може би основната причина за пигментните камъни. Почти при всички пациенти с интрахепатален камък бактериите могат да бъдат открити върху жлъчната култура. Clemente et al. [4] изолира 133 микроорганизми от жлъчката на 73 пациенти с интрахепатален камък, сред които Ешерихия коли (Е. coli) е най-често срещаният. Отделно от Enterobacter, анаеробни бактерии също могат да бъдат открити. Възможните инфекциозни начини могат да включват възходяща инфекция чрез SO, хематогенно разпространение чрез портална система и разпространение през лимфната система. По трите начина възходящата инфекция чрез SO е най-важна. Рефлуксният холангит и камъните са широко признати. След като SO спре да работи правилно, функцията на еднопосочния клапан изчезва и дуоденалната течност рефлуксира в жлъчния канал, причинявайки увреждане на лигавицата на жлъчния канал с бактериална инвазия и след това рефлуксен холангит. А те от своя страна насърчават повторяемостта на камъните.

Патогенезата на бактериалната инфекция е обяснена относително ясно. Бактериите в жлъчния канал произвеждат β-глюкуронидаза, която може да хидролизира конюгирания билирубин до неконюгиран билирубин. След това неконюгираният билирубин и йонизираният калций ще се комбинират заедно и ще образуват отложен калциев билирубинат. Освен това бактериите също произвеждат фосфолипаза А1, превръщайки фосфатидилхолин до свободни мастни киселини и лизофосфатидилхолин, като вследствие на това ускоряват отлагането на мастна киселина калций и секрецията на муцин от епитела на жлъчните пътища, насърчавайки образуването на камъни. Нещо повече, ендотоксините, продуцирани от бактерии, активират чернодробните клетки, епителните клетки на жлъчните пътища и белите кръвни клетки в жлъчката, за да освободят ендогенните β-глюкуронидаза, допринасяща за формата на камъни. В допълнение, бактериалният липополизахарид (LPS) повишава муцин 5AC (MUC5AC) от тумор некрозис фактор-

конвертиращ ензим (TACE)/трансформиращ растежен фактор-α (TGF-α)/път на рецептора на растежен фактор (EGFR) в интрахепаталните жлъчни епителни клетки, които също участват във формулирането и развитието на интрахепатален камък [5]. Междувременно бактериалната инфекция ще влоши холестазата и холангитната стеноза, за да образува порочен кръг, като непрекъснато стимулира образуването и растежа на камъни [6]. Напоследък, Helicobacter pylori (H. pylori) е установено, че е свързано и с появата на интрахепатален камък [7]. H. pylori Смята се, че насърчава пролиферацията на епитела на жлъчните пътища, който играе важна роля в процеса, при който интрахепаталният камък в крайна сметка се развива в холангиокарцином.

Паразити, като Аскарис, чернодробна метила (включително Clonorchis sinensis, и Opisthorchis viverrini), и Шистозома, отчитат и интрахепаталния камък. Те могат не само да увредят епитела на жлъчните пътища, за да причинят възпаление, но и да образуват ядрото на камъни с тялото си. Например патогенните механизми на Аскарис може да включва Аскарис екскретира различни видове полипептиди, предизвикващи алергични прояви, които водят до увреждане на жлъчните стени и възпаление на жлъчните пътища. Мъртвите червеи и яйцата образуват ядрото на камъните, а червеите блокират жлъчния канал, причинявайки холестаза и бактериална инфекция [8]. Освен това тези червеи имат висока глюкуронидазна активност, която деконюгира билирубина и образува пигментни камъни.

Инфекцията с паразити обаче може да не е основната причина за интрахепатален камък. От една страна, епидемичните зони на паразити се различават от епидемичните области на интрахепаталния камък в Тайван и рядко можем да открием паразити и техните яйца в камъни; от друга страна, честотата на интрахепаталните камъни в Япония е по-висока от западните страни, въпреки че чревните паразити са изкоренени там [2].

4. Анатомична аномалия на жлъчния канал

Честите патологични промени в интрахепаталния камък са камъни, стриктури, дилатация, хроничен пролиферативен холангит, холангиокарцином, чернодробна паренхимна фиброза и чернодробна атрофия [18]. Стриктурата е основната патологична промяна и основната причина за рецидив на камъни и неуспех на хирургичното лечение [1]. С изключение на тези фактори по-горе, стриктурата, причинена от исхемия и варици на жлъчния канал, са от значение и за интрахепаталния камък [19]. Когато настъпи дилатация или стриктура на жлъчката, холестазата възниква впоследствие и причинява инфекция. Камъните, възпалението и стриктурите си влияят взаимно и са взаимна причинно-следствена връзка, насърчавайки едновременно образуването и развитието на интрахепатален камък (Фигура 1).


5. Метаболитен дефект на жлъчката

Най-важната причина за холестероловите камъни е дисбалансът на жлъчните компоненти, свързани с метаболитен дефект в жлъчката. В Япония, тъй като се появяват случаи на първични интрахепатални холестеролни камъни, е проведен сериен компонентен анализ на камъни, който демонстрира, че нивото на холестерол в интрахепаталните холестеролни камъни е по-високо от екстрахепаталните. Механизмите могат да бъдат свързани с повишаване на холестерола, намаляване на жлъчната киселина и дефекти на секрецията на фосфолипиди. ABCB4 кодира мултирезистентния протеин 3 (MDR3), който транспортира фосфатидилхолин отвътре към външната страна на каналикуларната мембрана на чернодробните клетки. Проучванията обхващат, че е установено, че вариантите на гена ABCB4 са свързани с интрахепатален камък чрез влияние върху съдържанието на фосфатидилхолин в жлъчката [20]. ABCB11 кодира помпата за износ на жлъчна сол (BSEP), която медиира секрецията на жлъчни соли от чернодробните клетки в жлъчния канал. Едновременно с това е доказано, че вариантите на гена ABCB11 са свързани с интрахепатален камък чрез намаляване на секрецията на жлъчна киселина [20].

Освен това промените в жлъчните компоненти и свръхсекрецията на муцини, причинени от активирането на арахидоновата киселина, водят до холестаза и насърчават кристализацията на холестерола, което води до холестеролни камъни или камъни, богати на холестерол. Нивото на муцини, включително MUC1, MUC2, MUC3, MUC5AC и MUC6 в жлъчния канал с интрахепатален камък е очевидно по-високо в жлъчния канал без интрахепатален камък. Тези муцини имат свойства на лоша ликвидност и могат да образуват гел в жлъчния канал. Сред тези муцини се съобщава, че MUC2 и MUC5AC участват в хроничен пролиферативен холангит и интрахепатален камък след остър холангит. Например, PGE2 индуцира експресия на MUC2 и MUC5AC чрез EP4-p38MAPK сигнализиране в интрахепатални жлъчни епителни клетки, допринасяйки за формулирането и развитието на интрахепатален камък [21]. Освен това се демонстрира, че ядреният рецептор, като фарнезоиден X рецептор (FXR), оказва влияние и върху развитието на интрахепатален камък. В експеримента FXR-нокаутиращите мишки имат повишени нива на серумен холестерол и триглицериди, което води до повишаване на холестерола в жлъчката и след това допринася за развитието на камъни [22].

6. Обобщение

Интрахепаталният камък е разпространено заболяване в страните от Източна Азия. Намирането на високоефективна стратегия за лечение на болестта винаги е във фокуса на значителната грижа. Въпреки това, изследването на етиологията и патогенезата на интрахепаталния камък и предотвратяването на възникването и развитието на болестта може да бъде потенциално по-важно. Установени са вродени и придобити рискови фактори, предразполагащи към заболяването. Четири основни фактора са холестазата, инфекцията, анатомичната аномалия на жлъчния канал и метаболитен дефект в жлъчката. Липсвайки високоефективна процедура за управление, ще бъдат формулирани повече стратегии за профилактика и лечение с по-нататъшното проучване на етиологията и патогенезата на интрахепаталните камъни.

Конкуриращи се интереси

Авторите декларират, че няма конфликт на интереси по отношение на публикуването на тази статия.

Препратки

  1. W. M.-S. Tsui, Y.-K. Чан, C.-T. Wong, Y.-F. Ето, Y.-W. Йонг и Й.-З. Лий, „Хепатолитиаза и синдром на рецидивиращ пиогенен холангит: клинични, рентгенологични и патологични характеристики,“ Семинари по чернодробна болест, об. 31, бр. 1, стр. 33–48, 2011. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  2. Y. Suzuki, T. Mori, M. Yokoyama et al., „Хепатолитиаза: анализ на японски национални проучвания за период от 40 години“ Вестник на хепато-билиарно-панкреатичните науки, об. 21, бр. 9, стр. 617–622, 2014. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  3. T. Li и U. Apte, „Метаболизъм на жлъчните киселини и сигнализиране при холестаза, възпаление и рак“, Напредък във фармакологията, об. 74, стр. 263–302, 2015. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  4. G. Clemente, A. M. De Rose, R. Murri, F. Ardito, G. Nuzzo и F. Giuliante, „Чернодробна резекция за първични интрахепатални камъни: фокус върху следоперативни инфекциозни усложнения,“ Световен вестник по хирургия, об. 40, бр. 2, стр. 433–439, 2016. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  5. Z. Liu, F. Tian, ​​X. Feng et al., „LPS увеличава MUC5AC чрез TACE/TGF-α/ EGFR път в човешки интрахепатални билиарни епителни клетки, ” BioMed Research International, об. 2013, Идентификатор на статия 165715, 8 страници, 2013. Преглед на: Сайт на издателя | Google Scholar
  6. F. Y. Li, N. S. Cheng, H. Mao et al., „Значение на контрола на хроничния пролиферативен холангит при лечението на хепатолитиаза“, Световен вестник по хирургия, об. 33, бр. 10, стр. 2155–2160, 2009. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  7. T. Kuroki, K. Fukuda, K. Yamanouchi et al., “Helicobacter pylori ускорява активността на пролиферацията на жлъчните епителни клетки при хепатолитиаза, " Хепато-гастроентерология, об. 49, бр. 45, стр. 648–651, 2002. Преглед в: Google Scholar
  8. S. Alam, G. Mustafa, S. Rahman, S. A. Kabir, H. O. Rashid и M. Khan, „Сравнително проучване за представяне на билиарна аскаридоза с мъртви и живи червеи“, Саудитско списание за гастроентерология, об. 16, бр. 3, стр. 203–206, 2010. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  9. T. Qiao, R.-H. Ма, X.-B. Луо, Z.-L. Луо и П.-М. Zheng, „Холецистолитиазата е свързана с Clonorchis sinensis инфекция," PLOS ONE, об. 7, бр. 8, Идентификатор на статия e42471, 2012. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  10. H.-J. Rim, „Клонорхиаза: актуализация“, Вестник по хелминтология, об. 79, бр. 3, стр. 269–281, 2005. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  11. D. Choi, J. H. Lim, K. T. Lee et al., „Камъни в жлъчката и Clonorchis sinensis: болнично проучване за контрол на случаи в Корея“ Вестник по гастроентерология и хепатология, об. 23, бр. 8, стр. E399 – e404, 2008. Преглед на: Сайт на издателя | Google Scholar
  12. P. D. Katsoulos, G. Christodoulopoulos, M. A. Karatzia, K. Pourliotis и A. Minas, „Чернодробните метили насърчават холелитиазата при овцете“ Ветеринарна паразитология, об. 179, бр. 1–3, стр. 262–265, 2011. Преглед на: Сайт на издателя | Google Scholar
  13. E. Mairiang, T. Laha, J. M. Bethony et al., „Ултразвукова оценка на хепатобилиарни аномалии при 3359 субекта с инфекция на Opisthorchis viverrini в ендемични райони на Тайланд,“ Международна паразитология, об. 61, бр. 1, стр. 208–211, 2012. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  14. B. Sripa, P. Kanla, P. Sinawat и M. R. Haswell-Elkins, „Жлъчни камъни, свързани с описторхоза: светлина и сканиращо електронно микроскопско изследване“, Световен вестник по гастроентерология, об. 10, бр. 22, стр. 3318–3321, 2004. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  15. Y. K. Cheon, Y. D. Cho, J. H. Moon, J. S. Lee и C. S. Shim, „Оценка на дългосрочните резултати и повтарящите се фактори след оперативно и неоперативно лечение на хепатолитиаза“, Хирургия, об. 146, бр. 5, стр. 843–853, 2009. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  16. T. Uenishi, H. Hamba, S. Takemura et al., „Резултати от чернодробна резекция за хепатолитиаза“, Американски вестник по хирургия, об. 198, бр. 2, стр. 199–202, 2009. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  17. С. Ма, С. Ху, Ф. Гао и Р. Лианг, „Литотомия на ендоскопията за интрахепатални камъни в жлъчката: мета-анализ“, Хирургична лапароскопия, ендоскопия и перкутанна техника, об. 25, бр. 4, стр. 269–274, 2015. Преглед на: Сайт на издателя | Google Scholar
  18. K. Deniz, E. Torun, M. Çelikbilek и E. Sözüer, „Комбиниран хепатоцелуларен и холангиокарцином, свързан с хепатолитиаза: доклад за случай“ Хирургия днес, об. 41, бр. 4, стр. 591–595, 2011. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  19. K. Okudaira, A. Kawaguchi, T. Inoue et al., „Ендоскопски отстранен хепатолитиаза, свързан с кавернозна трансформация на порталната вена и синдром на антифосфолипидни антитела,“ Храносмилателни болести и науки, об. 51, бр. 11, стр. 1952–1955, 2006. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  20. S. Pan, X. Li, P. Jiang et al., „Вариации на гените ABCB4 и ABCB11 са свързани с първични интрахепатални камъни“ Доклади за молекулярна медицина, об. 11, бр. 1, стр. 434–446, 2015. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  21. Y. Li, J. Song, H. Yu и S. Wu, „PGE2 индуцира експресия на MUC2 и MUC5AC в човешки интрахепатални билиарни епителни клетки чрез активиране на EP4/p38MAPK,“ Хепатологични анали, об. 12, бр. 3, стр. 479–486, 2013. Преглед в: Google Scholar
  22. S. Anakk, M. Watanabe, S. A. Ochsner, N. J. McKenna, M. J. Finegold и D. D. Moore, „Комбинираното делеция на Fxr и Shp при мишки индуцира Cyp17a1 и води до младежка холестаза“, Списанието за клинично разследване, об. 121, бр. 1, стр. 86–95, 2011. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar