• ССЗ, сърдечно-съдови заболявания
  • FFA, свободна мастна киселина
  • GLP, глюкагоноподобен пептид
  • GnRH, гонадотропин освобождаващ хормон
  • IGF, инсулиноподобен растежен фактор
  • IGT, нарушен глюкозен толеранс
  • IRS, синдром на инсулинова резистентност
  • NPY, невропептид-Y
  • OXM, оксинтомодулин
  • СПКЯ, синдром на поликистозните яйчници
  • PPAR, пероксизомен пролифератор – активатор рецептор
  • PYY, пептид YY
  • RGZ, розиглитазон
  • SSPG, плазмена глюкоза в стационарно състояние

Перспективите за коментарите в Новини вече са част от нова, безплатна месечна CME дейност. Медицинското училище в Маунт Синай, Ню Йорк, Ню Йорк, определя тази дейност за кредити от 2,0 AMA PRA категория 1. Ако искате да участвате, прегледайте тази статия и посетете www.diabetes.procampus.net, за да завършите посттест и да получите сертификат. Училището по медицина Mount Sinai е акредитирано от Съвета по акредитация за продължаващо медицинско образование (ACCME), за да осигури непрекъснато медицинско образование за лекарите.

чревни

Това е третата от поредица от четири статии за презентации на Световния конгрес за синдрома на инсулиновата резистентност (IRS), разглеждащи връзките между инсулиновата резистентност и чревните хормони, затлъстяването, синдрома на поликистозните яйчници, злокачествеността и синдромите на липодистрофия.

Чревни хормони

Стив Блум (Лондон, Великобритания) обсъди сигналите за ситост, отбелязвайки, че затлъстяването е „ключът към синдрома на [инсулиновата резистентност]“ и че в крайна сметка се причинява от преяждане. Детското затлъстяване се увеличава, като 40% от децата се очаква да имат наднормено тегло до 2010 г. Той попита какво обяснява намаляването на глада след хранене? Обемът в стомаха и хранителните вещества в кръвообращението изглежда не са причината. Трябва да има специфични сигнали от червата към мозъка, невронни и/или хормонални. Изглежда, че когато се стимулира, малка област в проксималния стомашен фон, близо до хранопровода, изпраща вагусни сигнали, медииращи ситост. Проучванията са се опитали да възпроизведат чревните хормонални сигнали чрез инфузия, като холецистокининът (CCK) намалява приема на храна, но причинява панкреатит и действа като растежен фактор за ацинарните клетки на панкреаса, което може да причини повишен риск от рак на панкреаса. Грелинът намалява след хранене и може да бъде отрицателен сигнал за ситост, тъй като прекият му ефект е да стимулира приема на храна. Панкреатичният полипептид може да бъде фактор, а дисталните тънки черва и дебелото черво произвеждат глюкагоноподобен пептид (GLP) -1, оксинтомодулин и пептид YY (PYY), допълнителни сигнали за ситост на кандидата.

Чревните хормони могат да причинят ситост в три форми: 1) остра токсичност, предизвикваща гадене и повръщане, физиологичен ефект, тъй като се наблюдава при гастроентерит; 2) субакутни повишения след хранене, намаляващи приема на храна за ~ 6 часа; и 3) хронично повишаване, наблюдавано при чревни заболявания с анорексия. PYY1–36 се произвежда от L-клетки в тънките и дебелите черва, с най-висока концентрация в ректума (1). Той се освобождава в обращение и се метаболизира от дипептидил дептидаза (DPP) 4 до PYY3–36 (2), действайки за забавяне на изпразването на стомаха при физиологични концентрации (3-5). Нивата на PYY се повишават след частична резекция на илеума (6), при малабсорбция, при остра чревна инфекция и, интересното, след байатрична хирургична операция по байпас на jejeunoileal (7), във връзка с повишаване на оксинтомодулина, което предполага двоен хормонален механизъм на намаляване на апетита следвайки тази процедура.

PYY3–36 е селективен невропептид-Y (NPY) -2 рецепторен агонист, „изключващ NPY веригата в мозъка“. Вливането на PYY води до дълъг (> 24 часа) намален прием на храна, показващ необходимостта от правилен експериментален модел. В проучване на 12 затлъстели срещу 12 слаби индивиди, на които е дадена 90-минутна инфузия PYY3–36, последвана 120 минути по-късно от хранене, приемът на храна намалява и в двете групи (8), заедно с намаляване на грелина, може би отчасти медииращо намаляването в приема на храна. По време на инфузия с физиологичен разтвор затлъстелите групи имат по-ниски нива на PYY, което предполага затлъстяването да бъде „състояние на дефицит на PYY“, наблюдение, което е потвърдено в множество проучвания. Ефектът на PYY зависи от дозата до определено ниво, което кара Блум да предполага, че PYY може да бъде терапевтична цел.

Дългосрочните ефекти на грелина предполагат и важна сигнална роля. Нивата на грелин се повишават със загуба на тегло, независимо дали се дължат на рак, ограничаване на калориите, кахексия, болест на Хънтингтън, анорексия/булимия или хронично упражнение (последното без намаляване на приема на хранителни вещества) и намалява с увеличаване на теглото от прекомерно хранене, високо съдържание на мазнини или захар, глюкокортикоиди, антипсихотици, валпроева киселина или лечение на целиакия или на анорексия нервна болест (17). Интересното е, че диетичното отслабване с ниско съдържание на мазнини не е свързано с промяна в нивата на грелин (18), може би защото намаляването на мазнините води до увеличаване на поглъщането на въглехидрати и протеини, като по-ефективно потиска грелина. Грелиновите рецептори присъстват в дъгообразното ядро, върху блуждаещия нерв по пътя към ядрото и трактуса солитариус, мозъчна стволова група, която получава висцеросензорна информация и след това се предава на пептидни неврони, свързани с NPY/Agouti чрез катехоламинергични сигнали. Има и грелинови рецептори в задния мозък и в средните мозъчни/мезолимбични центрове за възнаграждение, като грелиновият рецептор се експресира върху допаминовите рецептори в вентралната тегментална област, вероятно интегрирайки допаминергични и проопиомеланокортинови пътища.

Хроничният прием на грелин увеличава телесното тегло, с ефект дори при лица с основни заболявания, което предполага потенциална терапевтична роля. Грелин също увеличава предпочитанията към мазнини и намалява енергийните разходи, като намалява изхода на симпатиковата нервна система. Важен въпрос е дали прекомерният грелин играе роля в наддаването на тегло при хората. Затлъстяването обикновено се свързва с ниски нива на грелин, но синдромът на Prader Willi е свързан с високи нива на грелин (19), вероятно свързани с екстремното наддаване на тегло при това състояние и, интересното е, че относително по-високите нива на грелин предсказват бъдещото наддаване на тегло. При проучвания върху животни са предприети различни подходи за намаляване на активността на грелин. Те включват антитела към грелин, рецепторни антагонисти, едното, разработено от Abbott, и антигрелин шпигелмер. Последният термин означава ДНК-свързваща молекула, подобна на антамер, но съставена от 1-олигонуклеотиди, за да се предотврати разграждането на нуклеазата. Една такава молекула, NOX-B11, разработена от Merck, също изглежда обещаваща. Изглежда, че всички тези подходи водят до намаляване на телесното тегло, с особен интерес към тяхната потенциална роля за поддържане на загуба на тегло след диета или друга фармакологична манипулация.

Затлъстяване

След това McLauglin направи преглед на проучване, което предполага, че загубата на тегло подобрява инсулиновата чувствителност за лица, които са със затлъстяване и инсулинорезистентност. От 25 индивиди с наднормено тегло, резистентни към инсулин при 3-годишно проследяване след загуба на тегло, чувствителността към инсулин се е подобрила както при тези, които поддържат загуба на тегло, така и в по-малка степен при тези, които са възстановили част от теглото си. Въпреки че инсулиноустойчивите индивиди показват по-голяма инсулинова чувствителност при загуба на тегло, тези, които вече са чувствителни към инсулин (в по-голяма степен от резистентните индивиди след загуба на тегло), не са имали допълнително повишаване на инсулиновата чувствителност при загуба на тегло. Резистентните към инсулин индивиди със затлъстяване представляват особено високорискова група за повишено кръвно налягане, дислипидемия и свързани с тях аномалии (23). Сред индивидите със затлъстяване, изследвани от нейната група, тези в най-устойчивия на инсулин SSPG тертил са 4, 6.5, 3 и 4 пъти по-склонни да имат хипертония, хипертриглицеридемия, нисък HDL и нарушена глюкоза на гладно, отколкото тези в най-чувствителната към инсулин чувствителност третичен.

Маклафлин също коментира концепцията, че измерванията на висцералните мазнини биха били по-склонни да бъдат свързани с инсулинова резистентност, отколкото мерките за цялостно затлъстяване. Има някои доказателства, че висцералните адипоцити могат да бъдат особено способни да доставят свободна мастна киселина (FFA) чрез порталната система, тъй като стимулираната от катехоламин липолиза е по-голяма и тъй като инсулинът има по-малък ефект при потискане на липолизата в одимовите адипоцити. Маклафлин обаче посочи, че концепцията, че разпределението на горната част спрямо долната част на тялото или висцералното спрямо подкожната мазнина определя инсулиновата резистентност, не е в съответствие с всички налични доказателства, тъй като подкожната мастна тъкан допринася 70% от циркулиращата FFA за системни концентрации и като основна липолиза, което е пропорционално на размера на мастните клетки, е по-голямо при подкожните, отколкото при висцералните адипоцити с еднакъв размер.

Синдромът на поликистозните яйчници

Андреа Дунаиф (Чикаго, Илинойс) обсъди хиперандрогенемия и рискови фактори за метаболитния синдром при затлъстели момичета, като подчерта значението на произхода на синдрома на поликистозните яйчници (СПКЯ). PCOS може да бъде добър модел за метаболитен синдром при юноши и може да има важно влияние на андрогените върху метаболитния риск. При СПКЯ има повишен гонадотропин освобождаващ хормон (GnRH), селективно повишаващ лутеинизиращия хормон и потискащ фоликулостимулиращия хормон, предотвратявайки производството на фоликули и увеличавайки производството на андроген на яйчниците. Тестостеронът намалява чувствителността на хипоталамуса към нормалните ефекти на обратната връзка на естрадиола, намалявайки честотата на пулса на GnRH, установявайки порочен цикъл на прогресивно увеличаване на нивата на андроген.

Седем процента от възрастните жени имат СПКЯ, като разпространението е два пъти по-високо сред испанците. Диагностичните критерии, установени през 1990 г., са наличието на хиперандрогения и хронична ановулация, след изключване на други нарушения. Последваща модификация е добавянето на анормална морфология на яйчниците при ултразвук, като всеки два от трите критерия се считат за достатъчни за диагнозата, позволявайки на жените с редовни овулаторни цикли, но високи андрогени и поликистозни яйчници да бъдат изследвани, за да позволи по-пълно разбиране на синдрома. Причината за 80–90% от случаите на олигоменорея е СПКЯ и при много момичета с нередовен цикъл след менархе ще се установи СПКЯ.

Има високо разпространение на диабет тип 2 (24) и IRS (25) сред подрастващите момичета и млади жени с СПКЯ, особено с нарастващи степени на затлъстяване. В поредицата на Dunaif от 00400 жени, 70% от тези с PCOS и ИТМ> 30 kg/m 2 са имали IRS, докато синдромът е наблюдаван при ∼45% от контролната група на затлъстелите жени. Сред затлъстелите момичета в юношеска възраст 63 срещу 32% от тези с срещу без СПКЯ са имали IRS, съответно (26). При жените с СПКЯ, както тиазолидиндионите, така и метформин намаляват нивата на инсулин и андроген (27) и увеличават овулацията (28) по начин, реагиращ на дозата. Предвид доказателствата за повишен GnRH като медиатор на СПКЯ, Dunaif предположи, че тези агенти могат да действат отчасти чрез подобряване на чувствителността към хипоталамусния инсулин.

Джон Нестлър (Ричмънд, Вирджиния) разгледа редица аспекти на СПКЯ, свързани с инсулиновата резистентност. Затлъстелите жени с СПКЯ имат същата степен на инсулинова резистентност като хората с диабет тип 2 (36). В проучване на 254 жени с СПКЯ, 7,5% са имали диабет тип 2 (37), а в проучването Nurses ’Health, степента на превръщане в диабет тип 2 се е удвоила при олигоменорейни жени, независимо от теглото (38). Нестлър цитира допълнителни проучвания, според които 30-50% от затлъстелите жени с СПКЯ развиват или нарушен глюкозен толеранс (IGT), или откровен диабет тип 2. Тогава важен въпрос е как да се предотврати диабет при жени с СПКЯ. В неговата клинична практика> 95% от жените с СПКЯ получават метформин. Нестлър описва проучване на 43 жени с СПКЯ, 32 с нормален глюкозен толеранс и 11 с IGT в началото. След> 2 години никой не е развил диабет, като 2 от 32 се е влошил от нормално към IGT, годишен процент на преобразуване от нормално към IGT от 1,8%, приблизително една осма от това, което обикновено се съобщава. Нестлер отбелязва, че проспективно проучване на лечението с метформин на лица с СПКЯ може да покаже по-голяма полза от 31% намаление, отчетено с този агент сред лица с IGT в Програмата за профилактика на диабета (39).

Нестлър предлага да се обмисли да не се използва орално контрацептивно лечение при жени с СПКЯ. Той прегледа проучване на 106 жени с СПКЯ, които имат 21, 45 и 50% разпространение на IRS на възраст съответно на 29 години, като 90% имат поне един рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания (ССЗ), 68% имат нисък HDL холестерол, и 67% с повишен ИТМ (40). В здравното проучване на медицинските сестри 82 439 жени, проследени в продължение на 14 години, са имали 1,5 до 2 пъти повишен риск от ССЗ с нередовен мензис. Както второто, така и третото поколение орални контрацептиви са свързани с удвояване на риска от ССЗ (41). За нормалните жени абсолютният риск е изключително нисък, но жените с СПКЯ могат да бъдат изложени на повишен риск от ССЗ и да приемат орални контрацептиви за по-дълъг период от време от жените в общата популация.

Има, отбеляза Нестлер, жени с PCOS, може би Adrian TE, Ferri GL, Bacarese-Hamilton AJ, Fuessl HS, Polak JM, Bloom SR: Човешко разпространение и освобождаване на предполагаем нов чревен хормон, пептид YY. Гастроентерология 89: 1070 –1077, 1985