Антибиотиците могат да направят имунотерапията по-ефективна срещу рак на панкреаса

Популацията на бактерии в панкреаса се увеличава повече от хиляда пъти при пациенти с рак на панкреаса и става доминирана от видове, които пречат на имунната система да атакува туморни клетки.

бактерии

Това са откритията на проучване, проведено при мишки и при пациенти с дуктален аденокарцином на панкреаса (PDA), форма на рак, която обикновено е фатална в рамките на две години. Водено от изследователи от NYU School of Medicine, Perlmutter Cancer Center и NYU College of Dentistry, изследването е публикувано онлайн на 22 март в Cancer Discovery, списание на Американската асоциация за изследване на рака.

По-конкретно, изследването установи, че премахването на бактерии от червата и панкреаса чрез третиране на мишки с антибиотици забавя растежа на рака и препрограмира имунните клетки, за да „забележи“ отново раковите клетки. Пероралните антибиотици също са увеличили приблизително три пъти ефикасността на инхибиторите на контролни точки, форма на имунотерапия, която преди това е била неуспешна в клиничните проучвания за рак на панкреаса, за да доведе до силна антитуморна промяна в имунитета.

Експериментите установяват, че при пациенти с PDA патогенните чревни бактерии мигрират към панкреаса през панкреатичния канал, тръба, която обикновено отвежда храносмилателните сокове от панкреаса в червата. Веднъж попаднал в панкреаса, тази ненормална бактериална смес (микробиом) отделя клетъчни компоненти, които спират имунната система, за да стимулират растежа на рака, казват авторите.

"Докато комбинациите от промени в гени като KRAS карат клетките да растат необичайно и да образуват тумори на панкреаса, нашето проучване показва, че бактериите променят имунната среда около раковите клетки, за да им позволят да растат по-бързо при някои пациенти, въпреки че имат същата генетика," казва старши съавтор на изследването Джордж Милър, д-р, съ-ръководител на Програмата за изследване на имунологията на тумора в Perlmutter, д-р H. Leon Pachter, професор в катедрата по хирургия и професор по клетъчна биология в NYU Langone Health.

"Нашите резултати имат последици за разбирането на имуносупресията при рак на панкреаса и неговото обръщане в клиниката", казва старши съавтор Дипак Саксена, доктор по медицина, доцент по фундаментални науки и черепно-лицева биология в Нюйоркския колеж по дентална медицина. „Проучванията, които вече са в ход в нашите лаборатории, се стремят да потвърдят бактериалните видове, които са в състояние да спрат имунната реакция към раковите клетки, като поставят началото на нови диагностични тестове, базирани на бактерии, комбинации от антибиотици и имунотерапии и може би за пробиотици, които предотвратяват рака високорискови пациенти. "

От една страна, изследователският екип теоретизира, че промените в гените, които причиняват анормален клетъчен растеж в панкреаса, също могат да променят имунния отговор по начини, които благоприятстват растежа на различни бактериални видове, отколкото се срещат при нормални индивиди.

Алтернативно, фактори на околната среда като диета, други заболявания или общи лекарства могат да причинят бактериални промени в червата, които се отразяват в микробиома на панкреаса.

Каквато и да е причината, новото проучване установява, че бактериите, които са по-богати на рак на панкреаса - включително групи от видове, наречени протеобактерии, актинобактерии и фузобактерии - освобождават компонентите на клетъчната мембрана (например липополизахариди) и протеини (напр. Флагелини), които изместват макрофагите, ключовите имунни клетки в панкреаса, в имунна супресия.

Експериментите показват, че елиминирането на бактерии с помощта на антибиотици възстановява способността на имунните клетки да разпознават раковите клетки, забавя растежа на тумора на панкреаса и намалява броя на наличните ракови клетки (туморна тежест) с 50% при изследвани мишки.

Изследователите установили, че "лошите" бактерии в туморите на панкреаса задействат "контролни точки" на имунните клетки - сензори върху имунните клетки, които ги изключват, когато получат правилния сигнал. Тези контролни пунктове обикновено функционират, за да попречат на имунната система да атакува собствените клетки на тялото, но раковите клетки отвличат контролните пунктове, за да изключат имунните реакции, които иначе биха ги унищожили. Инхибиторите на контролни точки са терапевтични антитела, които изключват протеините на контролните точки, за да направят туморите отново „видими“ за имунната система.

„Добавянето на антибиотици подобри ефективността на инхибитора на контролен пункт в миши модел на PDA, както се вижда от увеличаване на Т-клетките, които могат да атакуват туморите“, казва първият съавтор Маутин Хундеин, доктор по медицина, постдокторант в лабораторията на Милър. "Нашето проучване потвърди, че подобно на това, което се наблюдава при пациенти с рак на панкреаса, само инхибирането на контролно-пропускателните пунктове не е защитило мишките. Това може да се дължи на факта, че в имуносупресивната среда на тумора има твърде малко имунни клетки наоколо, за да бъдат активирани. "

Като следваща стъпка изследователският екип планира скоро да започне да набира пациенти в клинично изпитване в Центъра за рак на Perlmutter, за да провери дали комбинация от антибиотици (ципрофлоксацин и метронидазол) може да подобри ефективността на инхибитора на контролния пункт (антипрограмиран рецептор за смърт 1 (PD-1) антитяло) при пациенти с PDA.