Ензимът Ноктурнин, който управлява ежедневните задачи като метаболизма на мазнините и използването на енергия, действа по съвсем различен начин, отколкото се смяташе досега, съобщи екип от изследователи от университета в Принстън. Новооткритият механизъм разкрива молекулярната връзка между ежедневните колебания на ензима и неговата енергорегулираща роля в организма, според проучване, публикувано тази седмица в Nature Communications.

метаболизъм

„Осъзнаването, че Nocturnin действа по този начин, ще насочи нашето мислене за съня, оксидативния стрес и метаболизма и в крайна сметка може да послужи като стъпка към намирането на по-добро лечение на метаболитни заболявания“, каза Алексей Коренных, доцент по молекулярна биология в Принстън, който ръководи работата.

Ноктурнинът е част от циркадния часовник, който променя метаболизма и поведението на живите организми, за да съответства на нуждите на тялото в различно време на деня. Например, нивата на Ноктурнин се колебаят през целия ден, като драстично достигат своя връх, когато тялото се събуди за първи път. Ноктурнин също е критичен регулатор на метаболизма; в сравнение с обикновените мишки, мишките без ензим произвеждат по-малко инсулин, защитени са от мастна чернодробна болест и са по-малко податливи на наддаване на тегло.

Точната функция на Nocturnin вътре в клетките обаче остава неясна. В продължение на много години се смяташе, че ензимът включва и изключва клетъчния метаболизъм чрез разграждане на някои клетъчни съобщения, направени от рибонуклеинова киселина или иРНК. Миналата година обаче три групи изследователи - група от университета в Мичиган, група от университета в Минесота и екипа на Коренных - откриха, че Ноктурнин не е в състояние да разгражда РНК.

За да разбере как Nocturnin може да има толкова големи ефекти върху метаболизма на тялото, Korennykh се обедини с Джошуа Рабиновиц от Принстън, професор по химия и Института за интегративна геномика на Луис-Сиглер, и Пол Шедл, професор по молекулярна биология. Изследването е ръководено от докторантски сътрудник Майкъл Естрела и аспирант Джин Ду в лабораторията на Алексей и постдокторант Ли Чен в лабораторията Рабиновиц.

Използвайки методи, въведени от Rabinowitz за скрининг на тъканите за наличие на метаболити, изследователите откриват, че Nocturnin играе много по-пряка роля в метаболизма, отколкото се оценяваше преди. Вместо да разгражда иРНК, ензимът регулира специфични метаболити, които подпомагат производството на енергия и предпазват клетките от увреждане. Проучването установи, че Nocturnin се намира в енергийно-продуциращите структури на клетката, митохондриите, което предполага, че тук ензимът изпълнява своята функция.

Екипът установи, че Nocturnin премахва фосфатна група от две молекули, важни за метаболизма, наречени NADP + и NADPH. Тези молекули позволяват на клетката да модулира нивата на реактивни кислородни видове, които функционират както като вредни агенти, причиняващи щети, така и като сигнални молекули, контролиращи метаболизма и съхранението на мазнини. Изследователите заключават, че Nocturnin е първият известен ензим, който извършва тази реакция върху NADP + и NADPH в митохондриите.

Премахването на фосфатни групи от NADP + и NADPH произвежда две различни, но еднакво важни молекули, NAD + и NADH, които са от съществено значение за функцията на метаболитните ензими - молекулярните машини, които произвеждат енергия чрез разграждане на богати на енергия биомолекули като глюкоза.

Поради това регулирането на ноктурнин, когато животното се събуди за първи път, може да ускори производството на енергия на тялото на висока скорост, като осигури повече NAD + и NADH. "Изкушаващо е да се предположи, че една физиологична функция на Ноктурнин може да бъде да увеличи максимално наличните NAD + и NADH за генериране на енергия в търсене на храна, като използва повишената кръвна захар, която животните имат по време на пробуждането", каза Korennykh.

Korennykh и колеги също дешифрираха кристалната структура на човешкия Ноктурнин, свързан с NADPH, показвайки на атомно ниво как протича реакцията, медиирана от Ноктурнин. NADPH се вписва перфектно в активното място на Ноктурнин, така че ензимът може лесно да премахне фосфатната група на молекулата.

И накрая, изследователите установиха, че версията на плодовите мухи на Nocturnin, известна като Curled, също не е в състояние да разцепи РНК. Вместо това Curled използва същия механизъм като човешкия Nocturnin и се насочва към NADP + и NADPH. Генът Curled е описан за първи път преди повече от 100 години от Томас Хънт Морган, пионер генетик, спечелил Нобелова награда за демонстрация, че гените се носят на хромозоми. Въпреки че оттогава Curled е изследван от изследователи на плодови мухи, биохимичният му механизъм досега е бил загадка.

"Нашата работа показва, че дори в епохата на геномиката и персонализираната медицина, основната биология все още остава да бъде разбрана", каза Коренных. "В примера на Ноктурнин и Кърлинг, пътят, регулиращ някои от най-важните молекули в метаболизма, беше скрит на очи през последните 100 години."