Джуси Ранучи

Катедра по транслационни медицински науки, Секция по педиатрия, Университет Федерико II, Неапол 80131, Италия

тегло

Мария Имаколата Спагнуоло

Катедра по транслационни медицински науки, Секция по педиатрия, Университет Федерико II, Неапол 80131, Италия

Рафаеле Йорио

Катедра по транслационни медицински науки, Секция по педиатрия, Университет Федерико II, Неапол 80131, Италия. ti.aninu@oiroir

Кореспонденция на: д-р Рафаеле Йорио, доцент, Катедра по транслационни медицински науки, Секция по педиатрия, Университет Федерико II, Виа Пансини 5, Неапол 80131, Италия. ti.aninu@oiroir

Телефон: + 39-81-7464337 Факс: + 39-81-7464337

Резюме

След настоящата епидемия от затлъстяване, световното разпространение на неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD) се е увеличило с потенциални сериозни последици за здравето. Въпреки че е установено, че при възрастни NAFLD може да прогресира до краен стадий на чернодробно заболяване в много случаи, рискът от прогресия по време на детството е по-слабо дефиниран. Тъй като повечето деца със затлъстяване не се придържат към модификациите на начина на живот и хипокалоричните диети, нараства броят на проучванията за фармакологични интервенции с риск от приобщаване на болестта, практиката за разширяване на границите на заболяването с цел разширяване на пазарите за лечение. Тук предлагаме критична оценка на най-добрите налични доказателства за дългосрочния курс на детска NAFLD и ефикасността на лечението, различно от хипокалоричната диета и физическите упражнения. В резултат на това броят на децата с NAFLD с лош резултат е малък въпреки тревожните тонове, използвани в някои статии; липсват мащабни надлъжни проучвания с дългосрочно проследяване на педиатрични пациенти с НАЖБП; проучванията на спомагателните фармакологични интервенции са проведени при малко пациенти с неубедителни и противоречиви резултати.

Основен съвет: Броят на затлъстелите деца с безалкохолен мастен черен дроб с документиран лош резултат е малък, въпреки тревожните тонове, използвани в някои статии. Наличните проучвания са недостатъчни, за да се определи дали децата с безалкохолен мастен черен дроб имат повишен риск от развитие на вредни здравословни състояния. Мащабни надлъжни проучвания с дългосрочно проследяване на деца с безалкохолен мастен черен дроб са желателни. Тъй като повечето деца с наднормено тегло не се придържат към модификациите на начина на живот и хипокалоричните диети, има нарастващ брой проучвания за фармакологични интервенции с риск от потискане на болестта, практиката за разширяване на границите на заболяването с цел разширяване на пазарите за лечение. Проучванията върху спомагателните фармакологични интервенции, в допълнение към диетата и упражненията, са проведени при малко деца с неубедителни и противоречиви резултати. Предложението на затлъстял пациент за спомагателно лекарство може да отклони вниманието му от диетата и упражненията.

ВЪВЕДЕНИЕ

Детското затлъстяване може да повлияе неблагоприятно на почти всяка система от органи с повишена смъртност в живота на възрастните от голямо разнообразие от системни заболявания [1]. След настоящата епидемия от затлъстяване, световното разпространение на неалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) се е удвоило през последните 20 години с последващи потенциални сериозни последици за здравето [2].

Риск от прогресия на детската NAFLD към краен стадий на чернодробно заболяване

Както наскоро беше съобщено [1], има само едно дългосрочно проучване на резултатите от естествената история на NAFLD при деца, което подчертава риска от неблагоприятна еволюция [4]. В тази книга са записани 66 деца с NAFLD и само 29 пациенти са подложени на изходна чернодробна биопсия, 5 от които също са имали последваща хистология. Освен това значителна част от пациентите, включени в това проучване, считани за справочен документ за естествената история на деца със свързано със затлъстяването чернодробно заболяване [1], не са били със затлъстяване (34%) и не са имали метаболитен синдром (17%) . Както и да е, само двама пациенти се нуждаят от чернодробна трансплантация: 11-годишна испанка, с индекс на телесна маса (ИТМ) 26,9 kg/m 2, дислипидемия, цироза и варикоза на хранопровода в началото, трансплантирани на възраст 20 години за хепатопулмонален синдром, с рецидив на NAFLD след 9 месеца; и 18,9-годишна жена с ИТМ от 33,6 kg/m 2, ниско ниво на HDL и хепатопулмонален синдром, трансплантирана на възраст 25 години, повторно трансплантирана за рецидив на NAFLD 2,3 години след това, починала от полиорганна недостатъчност на възраст от 27 години.

И двата случая са имали много тежък и нетипичен клиничен ход с ранен рецидив на NAFLD след чернодробна трансплантация, което предполага, че те може да са били засегнати от неразпознато генетично метаболитно разстройство, различно от NAFLD. В това отношение в статията е предоставена много малко информация за това какви изследвания са направени, за да се изключи основното хронично чернодробно заболяване. Трябва да се отбележи, че дисфункция на хипоталамо-хипофизната ос и дефицит на липазомна киселина липаза (при които рецидивите на безалкохолен стеатохепатит (NASH) след чернодробна трансплантация не са изключени) [13].

В проучването на Фелдщайн имаше само две деца с цироза и това бяха същите две, които се нуждаеха от чернодробна трансплантация [4]. Като цяло четири деца бяха включени в групата с лоша прогноза: двете трансплантирани и две, които са починали поради усложнения, свързани с бариатрична хирургия и чиято смърт не е свързана с черния дроб. Въз основа на резултата от тези четири „нетипични“ пациенти с NAFLD, стандартизиран риск от смъртност от 13,6 е определен за категорията на децата с NAFLD в сравнение с общата популация.

Във въвеждането на доклада на Фелдщайн [4], се набляга особено на някои случаи на циротична болест при деца с NAFLD, съобщени по-рано в литературата. Ако анализираме относителните препратки, осъзнаваме, че общо са докладвани само 5 случая. Тези 5 случая включват 12-годишно момче с краниофарингиом със вторично затлъстяване [14] и пациент, развил на 30-годишна възраст хипертрансаминаземия без данни за метаболитен синдром с чернодробна декомпенсация на 32 години [15]. Интересното е, че въпреки че този пациент е с нисък церулоплазмин, болестта на Уилсън е изключена само въз основа на отделянето на мед с урината [15]. Останалите двама пациенти са извлечени от две казуси: единият е докладван през 2003 г. от Schwimmer, включващ 43 деца със затлъстяване [16], а другият е докладван през 1984 г., включително 299 пациенти [17]. В тези две проучвания не са предоставени допълнителни подробности за двамата пациенти с цироза.

Следователно критичният анализ на изследването [4] и неговите препратки показват, че прогресиращото чернодробно заболяване не е често усложнение на детската NAFLD [14-17].

Сред другите съобщения за цироза при деца с NAFLD, които не са цитирани в проучването на Feldstein [4], един показа 3 случая на цироза и 8 случая на напреднала фиброза сред 100 деца с хистологично документирана NAFLD [18]. За съжаление, допълнителни подробности за тези пациенти с тежка хистология също не са предоставени в това проучване, което обаче документира фиброза, отсъстваща или лека в около две трети от случаите [18]. Освен това, италианско проучване, оценяващо хистологията на черния дроб върху голяма проба от 203 деца с NAFLD, не показва случаи на фиброза и/или цироза в стадий 4 [19].

Досега хистологичната еволюция на деца с NAFLD е оценена в няколко надлъжни проучвания [20,21]. В кохорта от сто шест деца 7 случая (6,6%) са имали фиброза 3-4 стадий [21]. Парадоксално е, че тези пациенти са значително по-млади в сравнение с тези с лека или никаква фиброза. Въпреки че включените пациенти са имали точна хистологична оценка, само 46 пациенти (43%) са изследвани за метаболитен синдром [21].

Понастоящем тежките случаи изглеждат твърде малко, за да опровергаят аргументите за общо благоприятния ход на детската NAFLD, както е подкрепено от литературния анализ, извършен тук и другаде [1].

Таблица Таблица1 1 [4,14-19,21-24] обобщава педиатрични проучвания върху NAFLD с посочване на случаите на краен стадий на чернодробно заболяване. За съжаление никой от тях не осигури достатъчно дълго проследяване, за да се оцени дългосрочният кумулативен риск от тежки резултати. Трябва да се отбележи, че почти всички оценки бяха оценени при лица под 20-годишна възраст.

маса 1

Изследвания с хистологично документирани случаи на напреднало чернодробно заболяване при детска неалкохолна мастна чернодробна болест

ПроучванеГодинаБрой пациентиВъзраст (г)Последващи действия (година)Случай на цирозаПрогресия на фиброзата (n)Случай на чернодробна трансплантация (n)
(н)
Изследвания в напречно сечение
Кинугаса и др. [17]1984 г.299НеприложимоНеприложимо1НеприложимоНеприложимо
Schwimmer et al [16]2003 г.43НеприложимоНеприложимо1НеприложимоНеприложимо
Suzuki et al [15]2005 г.112Неприложимо1НеприложимоНеприложимо
Schwimmer et al [18]2005 г.100Обхват 2-18Неприложимо3НеприложимоНеприложимо
Alkhouri et al [19]2012 г.203Средно 12.4Неприложимо0НеприложимоНеприложимо
Надлъжни проучвания
Molleston et al [14]2002 г.210 и 14Неприложимо22/2Нито един
Фелдщайн и др. [4]2009 г.66Средно 13.96.424/52
(5 последвани надлъжно)
A-Kader и сътр. [21]2008 г.106Обхват 7-192.327/18Неприложимо
(18 последвани надлъжно)
Лавин и др. [22]2012 (предварителен доклад)58Обхват 8-171.8Неприложимо15/58Неприложимо
Brunt et al [23]2014 (предварителен доклад)102Обхват 11-172.2Неприложимо20/102Неприложимо
Alkhouri и сътр. [24]2015 г. (предварителен доклад)3304-40НеприложимоНеприложимоНеприложимо14/330

N/A: Няма в наличност.

Риск от чернодробна трансплантация за детска NAFLD

Докато NASH се превърна във втората водеща етиология на чернодробните заболявания сред възрастните, които очакват чернодробна трансплантация, за децата има малко информация [1]. Неотдавнашен доклад от щатите съобщава, че NASH може да бъде важна причина за трансплантация и при деца и млади възрастни [5]. Проучването включва пациенти на САЩ под 40 години, трансплантирани за NASH (в статията не е предоставена информация за етиологията на NASH) и за криптогенна цироза, свързана с ИТМ> 30 kg/m 2. Общата честота на трансплантация за NASH и криптогенна цироза, свързани със затлъстяването, е само 1,67% (330/19904), въпреки че този нисък процент не е подчертан в заключенията. Интересно е, че сред тези пациенти само 4,2% са 2 и следователно не са със затлъстяване.

Въпреки това, изследването често се цитира, за да подчертае високия риск от чернодробна трансплантация при затлъстели деца [1]. За да се затвърди концепцията, че затлъстяването на черния дроб поради затлъстяване рядко води до чернодробна трансплантация е наблюдението, че нито едно дете с NAFLD не се нуждае от чернодробна трансплантация в големи педиатрични серии в Европа и САЩ [25-28].

Риск от хепатоцелуларен карцином при деца с NAFLD

Въпреки че често се казва, че NAFLD може да прогресира до хепатоцелуларен карцином при деца, поради ролята на затлъстяването и инсулиновата резистентност при канцерогенезата, Nobili et al [1] съобщават, че „до момента са описани само два случая, както при циротични, така и при нециротичен фон ”. Разумно ли е да се заключи, че тези случаи на HCC са причинно свързани със затлъстяването? Или, по-вероятно, това беше просто случайност? Накратко, предвид оскъдността на данните, показващи пряка връзка между прогресията на NAFLD и хепатоцелуларния карцином, понастоящем оценките на риска не са ясни и NAFLD може да се счита за рисков фактор, вероятно, но не и сигурен. Доказаното от доказателствата обаче е, че детското затлъстяване само по себе си увеличава риска от рак на черния дроб в зряла възраст, както и други карциноми [12,29]. Поради това изглежда по-важно да се съсредоточим върху системното въздействие на затлъстяването като цяло, а не върху затлъстелия черен дроб.

Лечение на NAFLD при деца

Всички проучвания приемат предпоставката, че най-ефективното лечение за пациенти с NAFLD, както възрастни, така и деца, е оптимизирането на начина на живот, с акцент върху храненето и упражненията. Доказано е, че тези мерки могат да възстановят увреждането на черния дроб [1]. За съжаление, по-голямата част от затлъстелите деца не се придържат към промени в начина на живот и хипокалорични диети [30]. Следователно има нарастващ брой проучвания, фокусирани върху фармакологични интервенции, основани на доказани или възприети механизми, участващи в патогенезата на NAFLD. При деца повечето от тези проучвания обикновено се провеждат при малки серии пациенти с противоречиви и понякога неубедителни резултати [31,32]. Оценката на ефективността на различните лекарства се основава в повечето случаи на серумни нива на трансаминазите с малко определяния след краткосрочна интервенция [31,32]. Не са налични дългосрочни резултати от тези лечения и способността им да променят естествения ход на NAFLD.

Въпреки липсата на сериозни доказателства и въпреки че по-голямата част от авторите са предпазливи при препоръчването на широкото използване на тези лекарства [1], разумно е да се страхувате от силно търсене от страна на родителите, които виждат лекарството като потенциално средство за лечение на чернодробно заболяване тяхното дете. Освен това създава благоприятна среда за развитие на феномена на болестта. Разбира се, с тези съображения ние не отричаме полезността на изследванията за потенциалната роля на лекарствата и хранителните добавки в терапията на това състояние. Надяваме се обаче, че тяхната ефективност е документирана със солидна методология и в големи серии, които всъщност липсват.

ПРИЗНАВАНИЯ

Авторите благодарят на професор Джорджина Миели Вергани за ценни предложения.