Ерика В. Харис

Департамент по биология, Изследователски център на О. Уейн Ролинс, Университет Емори, Атланта, Джорджия, Съединени американски щати

Jacobus C. de Roode

Департамент по биология, Изследователски център на О. Уейн Ролинс, Университет Емори, Атланта, Джорджия, Съединени американски щати

Никол М. Херардо

Департамент по биология, Изследователски център на О. Уейн Ролинс, Университет Емори, Атланта, Джорджия, Съединени американски щати

Резюме

Въведение

Паразитите могат сериозно да намалят годността на гостоприемника, а защитата на домакините срещу паразити е под силна селекция. Гостоприемниците и паразитите често се изучават като двойни взаимодействия [1], без да се отчита средата, в която те взаимодействат [2]. Това е проблематично, тъй като биотичните и абиотичните фактори могат да имат силен ефект върху устойчивостта на гостоприемника към паразитна инфекция [3,4]. Един все по-признат фактор на околната среда, който влияе върху заболяването, е диетата на гостоприемника (Фигура 1). Диетата домакин също така оформя микробиома на червата при широк кръг от домакини (Фигура 2).

болест

Проучвания при пчели независимо показват, че диетите модулират устойчивостта към паразити [9,21], диетите променят чревните микробиоми [75], а чревните микробиоми модулират паразитизма [90,107]. Не е известно обаче дали има косвена връзка между трите въз основа на тези преки взаимоотношения. Алтернативно, имунната система гостоприемник може индиректно да промени това потенциално трипосочно взаимодействие чрез модулиране на антимикробни пептиди или рецептори за разпознаване на модели чрез диета или чревния микробиом за борба с паразитите [11,110].

Мишките и насекомите са идеални системи за изследване на потенциалната непряка, трипосочна връзка, поради контролираната диета на гостоприемника на системите, проследимата и относително проста микробиота и пригодността за паразити.

Чревният микробиом от своя страна може да бъде решаващ двигател на инфекциозни заболявания. Сложната общност от микроорганизми, обитаващи храносмилателния тракт на животно, съставлява чревната микробиота, а колективното им генетично съдържание представлява чревния микробиом. Промените в чревния асоцииран микробен състав и разнообразие са свързани с инфекция с Clostridium difficile при хората [5] и инфекция с малария при комари [6].

Диетите модулират устойчивостта към паразити

Доказано е, че някои диети осигуряват защита срещу инфекциозни заболявания в множество животински системи. По-конкретно, много животни могат да получат антипаразитни диети, като ядат растения с токсични защитни химикали. Заразените с нематоди шимпанзета, например, ядат горчиви растения с нематоцидни съединения [13,14], а гъсениците от вълнени мечки, заразени с паразитоидни мухи, увеличават консумацията си на диетични алкалоиди, намалявайки инфекцията [15]. По същия начин ларвите на пеперудите монарх страдат по-малко от протозойни инфекции, когато се хранят с млечни растения с високи концентрации на сърдечни гликозиди [16–19], пеперудите anicia checkerspot са по-имунокомпетентни, когато се хранят с растения с по-високи концентрации на иридоидни гликозиди [20] и пчели, които консумират алкалоиди -обогатен опит с нектар намалена инфекция с трипанозомни чревни паразити [21,22]. По този начин много тревопасни животни използват защитната химия на растенията, за да намалят инфекцията и растежа на паразитите.

Животните също могат да увеличат паразитната устойчивост, като повишат качеството и видовете храни, които ядат. Например, медоносните пчели с разнообразна поленова диета са по-имунокомпетентни от индивидите, хранени с монофлорна диета [23]. По същия начин, отгледаните в лаборатории ларви на пчелите получават устойчивост на гъбични патогени, когато диетите, бедни на хранителни вещества, се допълват с полифлорни полени [24]. Плодовите мухи, хранени с диети с ниско съдържание на захар, имат по-ниско натоварване от бактериални патогени и намалена смъртност, отколкото при хранене с диети с високо съдържание на захар [25]. Мишките, заразени с протозойни паразити, които причиняват болестта на Chagas, намаляват паразитомията, когато се хранят с високомаслена диета [26]. Както при другите животни, диетата на хората е силен двигател на инфекция с паразити. Недохранването при хората е глобална грижа, която е свързана с недостиг на микроелементи и е свързана с имунодефицит. Например, недохранените деца в Папуа Нова Гвинея са изложени на по-висок риск от инфекция с малария. Допълването на диетите им с витамин А намалява както плътността на Plasmodium falciparum, така и симптомите на заболяването, включително треска [27].

Диетите могат да имат сложен ефект върху способността на домакина да се бори с инфекцията. Добавянето на хранителен компонент не винаги може да корелира положително с паразитна резистентност; ефектът от диетата върху паразитите може да бъде отрицателно корелиран, като увеличаването на диетичните компоненти се корелира с намаляване на паразитната резистентност. Например, мишките, заразени с протозойни паразити, които причиняват миша малария и хранени с добавки с фолиева киселина, имат намалена преживяемост и намалена резистентност в сравнение с мишки, хранени със стандартната доза препоръчителна фолиева киселина [28]. По същия начин по-големите восъчни молци, заразени с гъбичен паразит и хранени с диети с високо хранене, са по-податливи и имат по-висока смъртност от заразените лица, отгледани на диета с ниско хранене [29].

По този начин диетите могат да осигурят защита срещу инфекциозни заболявания чрез директна намеса чрез химическо инхибиране на паразитите или модулация на наличните ресурси за борба с патогените. Алтернативно диетите могат да осигурят защита чрез промяна на микробната конкуренция, която доскоро беше пренебрегвана и която ще разгледаме по-нататък.

Диетите променят чревните микробиоми

Както при другите екологични общности, чревните микробни общности са групи от взаимодействащи видове, които се срещат заедно по едно и също време на определено място. Последният технологичен напредък повиши възможността за изучаване на състава и функцията на чревната общност [30,31]. Микробните съобщества на червата имат структура, която се характеризира с видово богатство (броят на видовете), равномерност на видовете (относителното изобилие на всеки вид) и видовото разнообразие (метрика, отчитаща както видовото богатство, така и равномерността). Тъй като различните микробни видове могат да играят различни роли, цялостната функция на тези общности обикновено се характеризира с анализ на общото генетично съдържание (метагеномика) и генната експресия (транскриптомика).

Различните видове гостоприемници имат различни микробиоми, обусловени от генетиката на гостоприемника, еволюционната история и еволюиралата диетична специализация [32–34]. Термитите, например, са консуматори на растителни материали на основата на целулоза, но не могат директно да разграждат целулозата; вместо това те приютяват вертикално предавани микробни чревни симбионти - бактерии, протести и археи - които съдържат гени за смилане на целулоза [35]. Термитите, които се специализират в различни групи за хранене (напр. Дърво, трева, хумус, почва и гъбички), приютяват значително различни групи от чревни микроби [36], подпис на еволюирала специализация по микробиоми.

Микробиомът обаче е също пластмаса и промените в диетата могат да променят състава на чревната микробна общност [37,38] и по този начин да имат потенциал да оформят функцията на общността. Например при термитите, хранещи се с дърва, промените в диетата са придружени от промени в доминирането на протистичните видове [39]. При хората големите промени в диетата (т.е. преминаване от диета с високо съдържание на мазнини/с ниско съдържание на фибри към ниско съдържание на мазнини/с високо съдържание на фибри) също оказват значително влияние върху състава на чревната общност за кратки периоди от време [38,40]. Въпреки това, човешкият чревен микробиом е относително стабилен във времето [40,41], като дългосрочната диета силно корелира с бактериалния ентеротип, класификацията на микробиомните проби се основава на групиране в анализи на ординацията [37,42,43]. След диетични смущения общностите са склонни да се върнат към първоначалния си състав и да се стабилизират. Въпреки че такива пластични промени на чревния микробиом в отговор на диетичните промени са наблюдавани в цялото животинско царство [44–49], не е ясно дали диетите променят микробиома чрез подобни механизми в различните системи и дали тези промени обикновено са стабилни или преходни.

Мишките са най-често срещаният животински модел, използван за превод на изследванията на микробиомите на червата в човешкото здраве, отчасти защото човешките фекални микробни общности могат успешно да колонизират безродни, инбредни миши щамове [44]. Основните диетични промени от диети с ниско съдържание на мазнини/с високо съдържание на фибри към високо съдържание на мазнини/с високо съдържание на захар при такива мишки причиняват бързи промени в структурата и функцията на микробната общност [44,68]. По този начин, както при хората, диетата е основен двигател на микробиомния състав при мишките.

Насекомите също осигуряват отлични системи за изследване на ефекта от диетата върху чревния микробиом [64]. Подобно на термитите, споменати по-рано, микробните съобщества от видове плодови мухи варират в зависимост от различните плодове и цветя, с които тези видове са специализирани да се хранят. Микробните съобщества на мухите също са пластмасови, променящи се с диетични промени [69]. Например, в рамките на една популация от мухата Drosophila elegans, храненето с два различни цъфтящи растителни рода води до различни количества в доминиращите бактериални семейства. По същия начин, храненето с Drosophila suzukii с натурални и неплодови изкуствени диети на плодове води до променени общности [70]. Диетата влияе и върху състава на микробната общност на Drosophila melanogaster [71–73]. Например, промяната на съдържанието на мазнини, особено от високо съдържание на мазнини до липса на мазнини (т.е. глад), на диетата на D. melanogaster води до промени в изобилието на някои бактерии, както и до промени в общия брой на микробите в общността [74].

Диетата също така силно влияе върху микробните съобщества на пчели, пеперуди и молци. Микробните съобщества на пчелните черва са доминирани от осем доминиращи бактериални филотипа (бактериални клъстери, базирани на сходство на последователността), които могат да бъдат модифицирани с алтернативни диети със сироп и цветен прашец [33,75]. По същия начин зависимостта на състава на чревната микробна общност от алтернативни растения гостоприемници е широко разпространена при видовете лепидоптери [76–79]. Например ларвите на тютюневите червеи, хранени с три алтернативни растения гостоприемници, имат значително различни бактериални семейства [76] и има вариации в бактериалните филотипове в микробиома на цигански молци въз основа на алтернативни растителни диети [80]. Въпреки че тези примери показват, че диетата влияе върху чревния микробиом в много животински системи, механизмите, чрез които това се случва, са до голяма степен неизвестни (каре 1).

Каре 1. Решаващи съображения при изследването на взаимодействията диета-микробиом-болест

Сравняване на микробни общности. Основно предизвикателство, което измъчва областта на изследванията на микробиомите, е дефинирането на вариацията, която да се определи количествено и коя вариация има значение [30,111,112]. Въпреки че става относително лесно да се характеризира чревна микробна общност, по-трудно е да се направи заключение каква вариация между експерименталните групи е биологично значима. Различията, които могат да повлияят на фенотипите на гостоприемника, могат да се крият в присъствието и разнообразието на микробната общност, наличието на определени таксони, изобилието на определени таксони или микробната генна експресия, независимо от генома на произхода. Технологичните подходи варират в степента, до която те могат да характеризират тези различия. Освен това, в случай на различия на таксономично ниво, проучванията дефинират по различен начин състава на общността на нивата (Wu и колеги, 2011), род [45], видове [113] и щам [114,115]. Тази несъответствие показва, че няма работна книга, коя от тях да се определи количествено, което изисква задълбочено проучване на всяка изследвана система.

Отчитане на индивидуалната вариация на микробиома. Съществуват значителни индивидуални вариации в състава на микробиомите на червата, които може да се дължат на генетика, абиотични или биотични фактори или стохастичност. Освен това чревните микробни общности се променят по време на развитието, понякога с голям оборот на видовете, добавяйки повече вариации към животинската система [116,117]. Поради многото източници на вариации на микробиома, изучаването на връзката между диетата, микробиома и болестта може да бъде трудно, тъй като микробиомът може да варира по причини, различни от диетата. По този начин, ключът е да се определи съответната вариация поради промени в диетата и да се определи как тези конкретни промени корелират с резистентността към болести.

Чревните микробиоми модулират паразитизма

Защитните ефекти на чревния микробиом могат да произтичат от резистентност към колонизация, изобилие и равномерност на един или повече видове на различни таксономични нива, наличие или отсъствие на определени видове, или присъствие или изобилие на определени гени. Тези сценарии не са изчерпателни, нито взаимно изключващи се [107].

Наличието на определени таксони също може да бъде защитно свойство на чревния микробиом. Няколко проучвания, свързани с малария в животински системи, откриват връзка между определени бактериални таксони и плазмодиева инфекция. Малийските деца с по-нисък риск от инфекция от маларийния паразит P. falciparum имат по-висок дял от родовете Bifidobacterium и Streptococcus в сравнение с индивидите с по-висок риск [101]. Този пример, както и други, просто представя връзка между наличието и отсъствието на определени таксони и паразити на чревните бактерии [102, 103]. Демонстрирайки причинно-следствена връзка, при комарите Anopheles поглъщането и колонизирането на Chromobacterium води до индукция на имунни гени и намалена чувствителност към инфекция с P. falciparum и вирус на денга [104]. По подобен начин, лекуваните с антибиотици мишки, инокулирани с култивиран микробен коктейл, съдържащ Bifidobacterium и Lactobacillus, показват намалена тежест на маларийния паразит в сравнение с контролните мишки, което предполага, че тези таксони имат модулаторен ефект върху паразитизма [7].

Експериментални подходи за изследване на взаимодействията диета-микробиом-болест

Както става ясно от предишните примери, диетите променят както паразитната устойчивост, така и чревните микробиоми при редица животни. Тъй като микробиомът е важен двигател на паразитна резистентност, тези взаимоотношения предполагат, че диетите могат да променят паразитната резистентност чрез въздействието си върху чревния микробиом. Доколкото ни е известно, ефектът от диетата върху чувствителността към инфекциозни заболявания чрез тяхното въздействие върху микробиома не е недвусмислено демонстриран в никоя система. Нечовешки животински системи, които отделно демонстрират, че диетата променя устойчивостта към паразити, диетата променя чревния микробиом, а чревният микробиом променя паразитизма, са идеални системи за емпиричен тест за потенциала на диетата, променяща устойчивостта на болести чрез модулиране на чревния микробиом. За да изследват напълно тази връзка, изследователите трябва да изучават диета, микробиом и болести в тандем в контролирана, експериментална обстановка. Най-добрите казуси, базирани на настоящата литература, изглежда са експериментално проследими системи за насекоми и мишки (Фигура 2, каре 2).

Каре 2. Казус: Съставът на чревната микробна общност модулира тежестта на маларията при мишки

Заключение

Съществуващите проучвания показват, че диетите могат да променят устойчивостта на домакините срещу паразити чрез модулиране на чревния микробиом, но убедителни проучвания все още липсват. Въпреки че разбирането за взаимодействието между диетата и микробиома е от решаващо значение за хората, ние предлагаме алтернативни системи от животински модели за тестване на основните свойства на това потенциално взаимодействие. Тези животни са от значение за земеделието и епидемиологията и позволяват внимателно контролирани експерименти с малко ограничения върху размера на пробата. Най-важното е, че те са проследими системи, които имат сериозни доказателства за всяко отделно взаимодействие: диетите модулират устойчивостта към паразити, диетите променят чревните микробиоми, а чревните микробиоми модулират паразитизма (фиг. 2). Съществуващите експериментални инструменти вече позволяват на изследователите да надграждат отделните преки връзки, за да определят дали има непряка връзка между диетата на гостоприемника, микробиома на червата на гостоприемника и инфекцията с паразити. Изясняването на важността и повсеместността на такава връзка ще ни помогне да разберем по-добре терапевтичния потенциал на диетите и чревните микробиоми за контрол на инфекциозните заболявания.

Благодарности

Авторите благодарят на Tiffanie Alcaide за илюстрирането на всички фигури, както и на членовете на лабораториите Gerardo и de Roode за полезните им коментари.

Отчет за финансиране

Тази работа се подкрепя от гранта на NSF (IOS-1557724) за JCdR и NMG, NSF GRFP (DGE-1444932) за EVH и стипендията за дисертация на Woodrow Wilson MMUF (EVH). Финансистите не са играли роля в дизайна на проучването, събирането и анализа на данни, решението за публикуване или подготовката на ръкописа.