Саймън Кардинг

1 Институт за изследване на храните, Норич, Великобритания

микробиота

2 Медицинско училище в Норич, Университет на Източна Англия, Норич, Великобритания

Кристин Вербеке

3 Транслационни изследвания при стомашно-чревни разстройства, KU Льовен, Льовен, Белгия

Даниел Т. Випонд

1 Институт за изследване на храните, Норич, Великобритания

2 Медицинско училище в Норич, Университет на Източна Англия, Норич, Великобритания

Бернард М. Корфе

4 Изследователска група за молекулярна гастроентерология, Катедра по онкология, Университет в Шефилд, Шефилд, Великобритания

5 Insigneo Institute for in silico Medicine, University of Sheffield, Sheffield, UK

Лорън Дж. Оуен

6 Отдел за човешко хранене, Катедра по онкология, Университет в Шефилд, Шефилд, Великобритания

Резюме

Има все повече доказателства, че дисбиозата на чревната микробиота е свързана с патогенезата както на чревни, така и на извън чревни разстройства. Чревните разстройства включват възпалителни заболявания на червата, синдром на раздразнените черва (IBS) и цьолиакия, докато извън чревните разстройства включват алергия, астма, метаболитен синдром, сърдечно-съдови заболявания и затлъстяване.

Все по-чувствителни методологии за метаболомика разкриват набор от малки молекули, произведени в микробиома, които имитират или действат като невросигнализатори или невротрансмитери. Заедно с доказателства, че пробиотичните интервенции могат да променят психологическите крайни точки както при хора, така и при модели на гризачи, тези данни предполагат, че свързаните с ЦНС съпътстващи заболявания, често свързани със стомашно-чревни заболявания, могат да произхождат от червата в резултат на микробна дисбиоза.

Този преглед очертава настоящите доказателства, показващи степента, до която чревната микробиота допринася за развитието на болестта. Въз основа на доказателства към днешна дата можем да оценим потенциала за положително модулиране на състава на микробиотата на дебелото черво и подобряване на активността на заболяването чрез бактериална намеса.

Човешката чревна микробиота се състои от трилиони микроорганизми, повечето от които са с бактериален и вирусен произход, които се считат за непатогенни (1, 2). Микробиотата функционира в тандем с защитните сили на гостоприемника и имунната система, за да се предпази от колонизация и инвазия на патогени. Той също така изпълнява основна метаболитна функция, като действа като източник на основни хранителни вещества и витамини и подпомага извличането на енергия и хранителни вещества, като късоверижни мастни киселини (SCFA) и аминокиселини, от храната. В крайна сметка гостоприемникът зависи от чревната си микробиота за редица жизнени функции и по този начин чревната микробиота може да допринесе за здравето. Трудно е обаче да се опише точното въздействие на чревната микробиота върху човешкото здраве и участието в човешките заболявания.

Може би най-силното доказателство за прякото участие или изискване за чревната микробиота в патогенезата на заболяването идва от проучвания, използващи микробни модели на човешко автоимунно заболяване, при които изискването за експозиция и колонизация от микроорганизми в околната среда при иницииране и прогресиране на заболяването може определено (Таблица 1). В повечето, но не при всички модели на заболяването, тежестта и/или честотата на заболяването се намалява при условия, свободни от зародиши, в съответствие с това, че микробиотата е „спусък“ за прогресиране на заболяването. Опитите за идентифициране на членовете на „патогенната“ микробиота (патобионти), които могат да възпроизведат ефекта на микробиотата като цяло, към днешна дата все още са неуспешни.

маса 1

Чревната микробиота и автоимунитет

Болест Състояние на микробиота Въздействие на заболяването
Възпалително заболяване на черватаБез микроби, антибиотици или пробиотициНяма заболяване или намалена тежест
Спонтанен артритБез микробиНяма болест
Автоимунен артритБез микробиНяма болест
Автоимунен енцефаломиелитБез микробиСлаба тежест
Системен лупус еритематозусБез микробиНяма промяна
Диабет тип 1Без микробиНяма болест
Спонтанна анкилозираща ентеропатияБез микроби или пробиотициНяма болест

Може би не е изненадващо, че чревната дисбиоза най-често се свързва със заболявания, свързани с стомашно-чревния тракт, при които промените във взаимодействието на гостоприемника (имунната система) с получените от лумена стимули и антигени инициират и/или продължават неконтролирано възпаление в чревната лигавица и в някои случаи отвъд.

Метаболомично въздействие на взаимодействието между диетата и микробиома върху човешкото здраве

Хранителни компоненти, които избягват храносмилането в тънките черва, както и ендогенни съединения като храносмилателни ензими и отделени епителни клетки и свързана слуз, навлизат в дебелото черво и стават достъпни за ферментация от микробиотата на дебелото черво. Бактериалната конверсия на тези съединения води до голямо разнообразие от метаболити, които са в близък контакт с клетките на гостоприемника. По този начин тези метаболити могат да повлияят на метаболитния фенотип на гостоприемника и да повлияят на риска от заболяване (11).

Несградените въглехидрати и протеини представляват основните субстрати на разположение на микробиотата. Ферментацията на тези субстрати води до производството на редица метаболити, включително SCFA, разклонени верижни мастни киселини, амоняк, амини, фенолни съединения и газове, включително водород, метан и сероводород. В допълнение, чревната микробиота участва в производството на витамини, активирането или инактивирането на биоактивни хранителни компоненти като изофлаваноиди и растителни лигнани, превръщането на пролекарствата в техните биоактивни форми и трансформацията на жлъчните киселини и ксенобиотиците (12, 13 ).

Механистичен ефект на метаболитите върху здравето на гостоприемника

Растителните полифеноли са свързани със здравословни ползи, включително противовъзпалителни, антиестрогенни, кардиопротективни, хемопротективни и невропротективни ефекти (10). Въпреки това, механистичните доказателства in vivo все още не са напълно изяснени. По-голямата част от растителните полифеноли се нуждаят от метаболитна трансформация (включително дегликация и хидролиза), за да ги направят биологично активни. В дебелото черво те се разграждат от микробиотата до множество малки фенолни съединения, чието физиологично значение не е добре известно (20). В допълнение, последните проучвания показват селективна модулация на състава на микробиотата след консумация на полифенол (21). Например консумацията на полифеноли от червено вино значително увеличава броя на Enterococcus, Prevotella, Bacteroides, Bifidobacterium, Bacteroides uniformis, Eggerthella lenta и Blautia coccoides-Eubacterium при здрави хора (22). Следователно ползите за здравето, свързани с полифенолите, трябва да се отдават не само на техните биоактивни метаболити, но и на модулацията на чревната микробиота.

Други продукти на бактериалния метаболизъм са свързани със заболявания, засягащи черния дроб, сърдечно-съдовата система и бъбреците.

През последните години оста на червата и черния дроб и влиянието на чревната микробиота върху чернодробната функция придобива все по-голямо внимание. Черният дроб е силно изложен на метаболити, получени при интраколоновата ферментация, тъй като получава 70% от кръвоснабдяването си от червата през порталната вена (23). В началото на 80-те години се предполага възможна причинителна роля на микробиотата в развитието на безалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD). При пациенти, претърпели чревен байпас, чернодробната стеатоза се развива паралелно с бактериалния свръхрастеж. Интересното е, че стеатозата регресира след лечение с антибиотика, метронидазол (24). Един от механизмите, свързващи микробиотата с NAFLD, е бактериалният метаболизъм на холина. При мишки, податливи на NAFLD и хранени с диета с високо съдържание на мазнини, холинът се метаболизира все повече до метиламини, което води до висока екскреция на урината на диметиламин (DMA) и триметиламин (TMA) и съответно ниски нива на серумен фосфатидилхолин (25).

Поради превръщането на холина в метиламин от микробиотата, бионаличността на холина е намалена, което води до невъзможност за синтезиране на фосфатидилхолин с последващо натрупване на триглицериди в черния дроб. Това имитира диети с недостиг на холин, които постоянно се свързват с чернодробна стеатоза (26).

В резултат на това бактериалният метаболит TMA се абсорбира от чревната лигавица и се транспортира до черния дроб през порталната вена, където се окислява до триметиламин N-оксид (TMAO) от ензимен комплекс на флавин монооксигеназа (FMO). В метаболомично проучване, профилиращо плазмата на пациенти, подложени на елективна сърдечна оценка, TMAO е идентифициран и потвърден като предиктор за сърдечно-съдови заболявания (ССЗ). Последвали експерименти с мишки потвърдиха задължителната роля на чревната микробиота за образуването на ТМАО и показаха проатерогенната природа на ТМАО чрез увеличаване на холестерол натоварените макрофаги и образуването на пяна (27). По същия начин метаболизмът от чревната микробиота на диетичния L-карнитин, TMA, богат на червено месо, също произвежда TMAO и ускорява атеросклерозата при мишки (28).

Дисбиоза при заболяване

Дисбиоза и нарушения, свързани с стомашно-чревния тракт

Възпалително заболяване на червата

Дисбиоза и други нарушения на стомашно-чревния тракт

Дисбиоза при системно заболяване

Метаболитни нарушения

Също така между дебелото черво и бъбреците съществува двупосочна функционална връзка. Уремията влияе върху микробния метаболизъм на дебелото черво, докато свързаните с микробите метаболити участват в прогресията на бъбречното заболяване (66). p-Крезил сулфатът и индоксил сулфатът са изследвани най-подробно и се считат за прототипи на така наречените уремични токсини. Те се получават от бактериална ферментация на ароматните аминокиселини тирозин и триптофан, съответно, последвана от сулфатиране в лигавицата на дебелото черво или черния дроб. В плазмата те са силно свързани с протеини и се натрупват, когато бъбречната функция откаже. Свободните, несвързани нива на тези разтворени вещества се увеличават повече от общите им плазмени нива поради конкуренцията за местата на свързване на плазмените протеини (67). При пациенти с хронично бъбречно заболяване нивата на р-крезил сулфат и индоксил сулфат са свързани с общата смъртност, ССЗ и прогресията на бъбречното заболяване (68).

Дисбиоза и нарушения, свързани с ЦНС

Чревна микробна дисбиоза се наблюдава и при екстра-чревни заболявания и по-специално тези, които могат да повлияят на „червата – мозъчната ос“, за да повлияят на ЦНС и поведението и когнитивната функция.

Ранното колонизиране на чревния тракт от микроби е известно, че е важно за постнаталното развитие на чревната нервна система (77). Съответно, чревната микробиота може да има последици за развитието и функцията на ЦНС (78, 79).

Доказателства за възможна причинно-следствена роля на чревната микробиота в развитието на разстройство от аутистичния спектър (ASD) идват от модел на мишка при майчина имунна активация (MIA), при който бременни животни след прилагане на вирусен миметик, хитрост (I: C), дисплей повишена чревна пропускливост и развиват стереотипни аномалии в поведението, социалните способности и комуникацията, които приличат на ASD (80). Потомството с MIA показва чревна дисбиоза и променен серумен метаболомичен профил, характеризиращ се с прекомерни нива на 4-етилфенилсулфат, получен от микробиота (4EPS), в сравнение с контролното потомство, като чревната бариерна функция се възстановява и ASD-подобни симптоми се облекчават след прилагане на пробиотични бактерии. Особено важно е, че екзогенно прилаганият 4EPS, който е структурно свързан с токсичната сулфатирана форма на p-крезол, води до тревожно поведение при наивни мишки, което предполага, че аутизмът и може би други поведенчески състояния включват GI-тракт, който в крайна сметка оказва влияние върху имунната, метаболитната и нервната система.

Функционалната мозъчна активност, измерена чрез функционален магнитен резонанс (fMRI), показва, че пробиотичната формулировка намалява присъщата свързаност на мозъка и реакцията на емоционални стимули и промени в свързаността на средния мозък (90).

Трябва обаче да се отбележи, че няколко проучвания не са успели да наблюдават ефекта на пробиотичните добавки върху мерките за тревожност в клинични популации, включително IBS (91, 92), шизофрения (93) и ревматоиден артрит (94). Това може да се обясни отчасти със спектъра на дозите, видовете (и комбинациите от тях) и времето, използвано при пробиотични интервенции и липсата на стандартен дизайн на проучването.

Бъдещи подходи: възстановяване на чревната микробиота чрез бактериотерапия

Има огромен потенциал за манипулиране на микробиотата с цел поддържане, подобряване или възстановяване на микробиотата при рискови или болни индивиди.

Важна предпоставка за терапия, базирана на бактерии (бактериотерапия), е дефинирането на това какво представлява „здравословна“ микробиота по време и през целия живот, което може да бъде дефинирано по различен начин на популацията и индивидуалното ниво. Необходими са повече изследвания, за да се изследват разнообразието на видове и щамове в стомашно-чревния тракт, разнообразието на микробните гени (микробиом) и каква е тяхната функционалност в стомашно-чревния тракт през цялото човешко развитие - от люлката до гроба! Терапевтично, подходите, базирани на пробиотици, се използват с известен успех в продължение на векове (95, 96), както и по-драстичният и по-груб подход на стратегии за заместване на микробиота на едро, базирани на фекална трансплантация (97). Прилагането на тези процедури е обсъдено по-подробно в отделен преглед в тази добавка - Манипулиране на чревната микробиота за поддържане на здравето и лечение на заболявания. Разработването и използването на тези и други по-усъвършенствани подходи с използване на химически дефинирани бактериални продукти в клиниката ще разчита на разбирането на техните молекулярни механизми на действие и специфичните характеристики на гостоприемника, изискващи персонализиране на подхода, за да дадат възможност на бактериалните/пробиотичните терапии да дадат пълния си потенциал в лечението и управлението на човешкото здраве.

Благодарности

Авторите благодарят на д-р Ник Чадуик за подкрепата и критичния преглед по време на изработването на този ръкопис. Авторите признават подкрепата на Европейската научна фондация (ESF), в рамките на Програмата за изследователска мрежа, Европейската мрежа за изследвания на стомашно-чревното здраве.

Бележки

Този документ е част от Сборника от конференцията ENGIHR през 2013 г. във Валенсия, Испания. Още статии от тази добавка могат да бъдат намерени на http://www.microbecolhealthdis.net

Конфликт на интереси и финансиране

Авторите не са получили никакво финансиране или ползи от промишлеността или другаде за провеждане на това проучване.