Изпитания том 14, Номер на статия: 196 (2013) Цитирайте тази статия

Резюме

Заден план

Откритата хронична метаболитна ацидоза при пациенти с хронично бъбречно заболяване се развива след спад на скоростта на гломерулна филтрация до по-малко от приблизително 25 ml/min/1,73 m 2. Изглежда, че патогенният механизъм е липсата на производство на тръбен бикарбонат, което при здрави индивиди неутрализира производството на киселина в мрежа. Както е показано в няколко проучвания върху животни и хора, ацидотичната среда променя метаболизма на костите и витамин D, предизвиква загуба на мускули и уврежда синтеза на албумин, освен директна промяна на бъбречната тъкан чрез повишаване на нивата на ангиотензин II, алдостерон и ендотел в бъбреците. Последващи проучвания, тестващи различни терапевтични подходи при много подбрани популации от проучвания, показват, че оралното добавяне на липсващия бикарбонат спира прогресията на спада на бъбречната функция. Въпреки това, поради методологичните ограничения на тези проучвания са необходими спешни изследвания, за да се гарантира валидността на тази терапевтична концепция.

Методи/Дизайн

Проучването SoBic е едноцентрово, рандомизирано, контролирано, открито клинично проучване от фаза IV, проведено в нефрологичната амбулаторна служба на Медицинския университет във Виена. Двеста пациенти, класифицирани в стадий 3 или 4 на ХБН с две отделни измервания на ниво HCO3 от 24 ± 1 mmol/L, или получават спасителна терапия с натриев бикарбонат със серумно целево ниво от 20 ± 1 mmol/L. Проследяването ще бъде в продължение на две години. Основният резултат е ефектът от добавката на натриев бикарбонат върху бъбречната функция, измерена чрез изчислени скорости на гломерулна филтрация (4-променлива-MDRD-уравнение) след две години. Вторичните резултати са промяна в маркерите на костния метаболизъм между групите, смъртността между групите и броят на пациентите, преминаващи към бъбречно-заместителна терапия между групите. Нежеланите събития, като влошаване на артериалната хипертония поради допълнителната консумация на натрий, ще бъдат точно наблюдавани.

Дискусия

Предполагаме, че достатъчно балансираната киселинно-алкална хомеостаза води до намаляване на спада на бъбречната функция при пациенти с хронично бъбречно заболяване. Концепцията за екзогенна бикарбонатна добавка, която да замести липсващия ендогенен бикарбонат, съществува отдавна, но никога не е била изследвана в достатъчна степен, за да посочи ясни насоки за лечение.

Пробна регистрация

Заден план

Хроничното бъбречно заболяване (ХБН) се среща при приблизително всеки десет души по света и представлява не само медицинско предизвикателство, но и голямо социално-икономическо бреме. Полагат се големи усилия за проучване на възможностите за лечение, целящи да забавят прогресията до терминален стадий на бъбречно заболяване (ESRD) и впоследствие да намалят смъртността при бъбречно болни. Блокадата на ренин-ангиотензиновата система с инхибитори на ангиотензин-I-конвертиращия ензим или антагонисти на ангиотензин-II-рецептора забавя прогресията на спада на бъбречната функция [1-5]. По-нататъшните терапевтични интервенции обаче не показват никакви ползи [6-10]. Изчерпателното лятно от Fink и др. подчертава липсата на основани на факти концепции за лечение на ХБН и дори поставя под въпрос скрининга и мониторинга за ранен стадий на ХБН [11].

Откритата хронична метаболитна ацидоза при пациенти с ХБН се развива след спад в скоростта на гломерулна филтрация (GFR) до по-малко от приблизително 25 ml/min/1,73 m 2. Изглежда, че патогенният механизъм е липсата на производство на тръбен бикарбонат, което при здрави индивиди неутрализира производството на киселина в мрежа. Както е показано в няколко проучвания върху животни и хора, ацидотичната среда променя метаболизма на костите и витамин D [12], предизвиква загуба на мускули [13] и влошава синтеза на албумин [14], в допълнение към други вредни ефекти [15, 16]. Експерименти с плъхове предполагат, че дори в по-ранните стадии на ХБН със серумни нива на бикарбонат в нормални граници, се наблюдава повишено подкисляване на нефрона, за да се избегне явната метаболитна ацидоза [17]. Изследванията за изясняване на приноса към прогресията на самата ХБН са дали противоречиви резултати [18–20]. Има обаче доказателства, че алтернативната система на комплемента се активира от увеличеното производство на тубуларен амоняк [21] и че концентрациите на ендотелин, ангиотензин II и алдостерон в бъбреците се повишават като пряк резултат от дисталното подкисляване на нефрона [17, 20, 22]. Взети заедно, тези промени индуцират тубулоинтерстициални белези в дългосрочен план.

Резултатите от няколко ретроспективни проучвания, проведени при различни видове популации, показват ясна връзка между киселинно-алкалния дисбаланс и повишената смъртност [23, 24]. Преди всичко е публикуваният наскоро анализ на регистъра за ХБН на доставчика на здравни услуги в клиниката в Кливланд при 41 749 пациенти с ХБН етап III и IV (оценен (e) GFR от 60 до 15 ml/min/1,73 m 2, измерен чрез хроничен бъбрек Уравнение на сътрудничеството за епидемиология на заболяванията). Коригирана за няколко ковариати на смъртността от всички причини за субекти с ниско ниво на серумен бикарбонат (

Методи/Дизайн

Пробен дизайн

Участници

Проучваната популация ще включва инциденти и преобладаващи пациенти с ХБН от извънболничната служба на лечебно заведение. Пациенти, класифицирани като с ХБН етап III или IV и две отделни измервания на HCO3 - на 2, венозен серум HCO3 - на 40 kg/m 2), хронично възпаление (C реактивен протеин> 10 mg/dL) или приемащи имуносупресивна терапия на вид, лошо контролирано кръвно налягане (> 150/90 mmHg въпреки употребата на четири агента), явна застойна сърдечна недостатъчност или известна алергия към фъстъци или соя, ще бъдат изключени от проучването.

По отношение на съпътстващите медикаменти са известни различни лекарства, които предизвикват метаболитна ацидоза [32]. Най-подходящи обаче по отношение на планираното проучване са фосфатното свързващо вещество севеламер хидрохлорид и калий-съхраняващите диуретици. Други средства, за които е известно, че неутрализират метаболитната ацидоза, като калциев цитрат, натриев цитрат и калциев карбонат не са разрешени.

Лабораторни измервания

Серумният креатинин ще бъде определен чрез метода на Jaffe (референтен диапазон 60 години и ≤60 години [34], наличие на захарен диабет (да/не) [35], тежка хронична метаболитна ацидоза (серумен HCO3 - - ≥18 mmol/L), и за предишно алкално лечение (да/не). Предишното алкално лечение се определя като продължаване за повече от 6 месеца (> 25% от периода на лечение от планираното проучване) и серумен HCO3 - ≥20 mmol/L на повече от 75% от измерванията. Стратифицираното рандомизиране ще се извърши с помощта на уеб-базирана програма за рандомизация, предоставена от Медицинския университет във Виена [https://www.meduniwien.ac.at/randomizer/web/login.php]. използвайте метода за минимизиране с предпочитана вероятност за лечение от 0,9 и дълбочина на комбинация от 2,0, за да гарантирате, че разпределението на лечението е балансирано във всички нива на факторите на стратификация, както и във всички двойни комбинации от фактори на стратификация. получавате или високата доза натриев бикарбонат д или, ако е необходимо, спасителна терапия с ниски дози с натриев бикарбонат.

перорално

Уча дизайн. * Две последователни измервания с интервал поне 1 ден. ХБН, хронично бъбречно заболяване.

Всяко проучвателно посещение се състои от вземане на кръв на гладно (последният прием на храна, включително изследваното лекарство трябва да бъде поне 8 часа преди това) и анализ на урината, измерване на жизнените показатели и оценка на промените в съпътстващите лекарства и нежеланите събития (Таблица 1). В началото на изследването ще бъде направен физически преглед и ще бъдат оценени телесното тегло и ръст. Учебни посещения ще се извършват на седмици 4, 8, 12, 20, 29, 38, 47, 60,73, 86 и 104.

Интервенция

Началната и поддържащата доза за интервенционната група ще бъдат определени въз основа на изходното ниво на HCO3 и нивата, измерени по време на последващи посещения. Въз основа на пилотни данни очакваме дневната доза за интервенционната група да варира между две и шест капсули Nephrotrans® 840 mg (1 680 до 5 040 mg натриев бикарбонат на ден). В случай на HCO3 - по-ниска от 19 mmol/L при посещение на изходно ниво или по време на проследяване, субектите, рандомизирани в контролната група, ще получат спасителна терапия. Очакваме дневната доза да бъде нула до три капсули Nephrotrans®840 mg (0 до 2 520 mg натриев бикарбонат на ден) за контролната група. След всяко посещение на изследването, изследваното лекарство може да бъде титрирано надолу и нагоре според действителното ниво на HCO3 и съответната целева стойност, както е предварително уточнено при рандомизацията, посредством предложения алгоритъм за лечение (Таблица 2А и Б). Въпреки това, поради вътрешно-индивидуални различия в лекарствения отговор, алгоритъмът не е задължителен и може да бъде модифициран, ако е необходимо, за да достигне целевото ниво HCO3 - за съответните субекти.

Параметри на резултатите

Първичният резултат е бъбречната функция и ще бъде измерен чрез eGFR, изчислен съгласно уравнението на изследването с 4 променливи MDRD [36].

Вторичните резултати са смърт и необходимостта от бъбречна заместителна терапия (RRT) (пациенти с бъбречна трансплантация, хемодиализа, перитонеална диализа и субекти, които се нуждаят от RRT, но лично избират да не започват). Необходимостта от RRT ще бъде клинично оценена, включително проследяване на уремични симптоми (гадене и/или повръщане, умора, влошаване на хранителния статус и значителна загуба на тегло, невропатия, енцефалопатия или психични нарушения), нарушения на кръвта и течностите (претоварване на обема, злокачествени хипертония, анемия, кръвоизлив диатеза, плеврит и/или перикардит) и значителни електролитни дисбаланси. Допълнителен вторичен резултат е процентната промяна в маркерите на костния метаболизъм (костна алкална фосфатаза, остеокалцин, c-телопептид пиридинолин омрежители от тип I колаген и проколаген тип I N-пропептид) в групи.

Размер на пробата

Приемайки равни изходни нива на eGFR между двете проучвани групи, клинично значима разлика от 5 ml в eGFR след 2 години и приблизително стандартно отклонение от 12 ml за промяната в eGFR след 2 години (пилотни данни, Фигура 2), независима извадка т-тест с размер на пробата 2 × 100 пациенти ще даде 80% сила за достигане на статистическа значимост при двустранно ниво на значимост от 5%.

Кохортата се анализира, за да се изчисли размерът на извадката. ХБН, хронично бъбречно заболяване; eGFR, изчислена скорост на гломерулна филтрация.

Статистически методи

Дискусия

През 1931 г. Лион и др. описа за първи път простия подход за компенсиране на излишъка от метаболитна киселина при поредица от 17 пациенти с хроничен нефрит чрез осигуряване на алкална диета или заместване на алкални соли [39]. През 2012 г. въпросът дали е посочено систематично лечение на метаболитна ацидоза при ХБН все още предстои да бъде разгледан от научната общност поради оскъдността на приемливи доказателства [40–42].

Махаджан и др.[26] наскоро сравнява ефекта на натриевия бикарбонат, натриевия хлорид и плацебо върху GFR при пациенти с ранна хипертонична нефропатия в продължение на 5 години. Това е рандомизирано сляпо проучване при пациенти с ХБН етап II, хипертония и албуминурия (200 до 2000 mg/g креатинин), но нормални плазмени нива на общ въглероден диоксид (еквивалентни на серумни концентрации на бикарбонат). Въпреки че изследваната популация не показва биохимични признаци на метаболитна ацидоза, добавянето на натриев бикарбонат е от полза по отношение на бъбречната функция: скоростта на промяна на eGFR в групата на натриевия бикарбонат е -1,47 ± 0,19 в сравнение с -2,13 ± 0,19 (P 2 на година (P 2 на година, P - нивата и различната разлика между субекта в отговор на лечението, кръвните нива трябва да се поддържат редовно. Заслепяването на тези лабораторни резултати би причинило непропорционално голямо количество усилия и разходи в сравнение с ползите от него.

Що се отнася до самата интервенция, добавянето на натриев бикарбонат представлява проста терапевтична маневра за възстановяване на киселинно-алкалния баланс при пациенти с ХБН. Малко са съобщени нежелани събития в комбинация с перорално добавяне на натриев бикарбонат. Подуването на корема изглежда безвредно, тъй като може да се избегне чрез разделяне на дневната доза на няколко по-малки порции.

Забележително безпокойство е допълнителната консумация на натрий, предизвикана от изследваното лекарство. За всеки 100 mg натриев бикарбонат допълнителният прием на натрий е приблизително 27,4 mg. Известно е, че приемът на натрий в храната влияе отрицателно на артериалната хипертония, поради което кръвното налягане трябва внимателно да се следи и при необходимост да се лекува с антихипертензивни средства. По-специално, нито едно от проучванията, проведени при хора, не е забелязало влошаване на артериалната хипертония по отношение на добавките с натриев бикарбонат. Независимо от това, това нежелано събитие се съобщава за експерименти с животни [18]. Предишни разследвания обаче предполагат, че повишаващият кръвното налягане ефект се води от хлорид, а не от натрий. Въпреки че задържането на натрий и повишаването на теглото е сходно при изследваните групи, повишаване на артериалното кръвно налягане не може да бъде установено при субекти, поглъщащи допълнителен хранителен натрий, свързан с алтернативен анион, отколкото хлорид [53-55]. Освен това съществува теоретична загриженост, че дългосрочният прием на натриев бикарбонат може да благоприятства развитието на калциево-фосфатни и магнезиево-фосфатни камъни в пикочните пътища, но досега това не е наблюдавано при хората.

Извършено е едно проучване в култивирани клетки и уремични плъхове, за да се изследва дали добавката на натриев бикарбонат влияе върху патологичното калциране на кръвоносните съдове. Де Солис и др. съобщава, че киселинната среда предотвратява калцирането на култивираните съдови гладкомускулни клетки и че уремичните плъхове, третирани с натриев бикарбонат, имат значително по-висок индекс на калцификация на аортата [56]. Като се имат предвид всички доказателства за положителна промяна от добавката на натриев бикарбонат, тези опасения трябва да се имат предвид, а кръвното налягане ще бъде внимателно наблюдавано през периода на проследяване.

Взети заедно, предишни проучвания, включително наблюдения и проучвания върху животни, дават увереност, че простото добавяне на натриев бикарбонат при пациенти с ХБН от каквато и да е степен може положително да промени спада в бъбречната функция. Възможните нежелани събития са в рамките на приемливото съотношение полза/риск, но неблагоприятните събития ще бъдат проследявани внимателно от участниците в проучването.

В обобщение, ние вярваме, че клиничното проучване за изясняване на ефекта от добавките на натриев бикарбонат при пациенти с метаболитна ацидоза и напреднала ХБН е спешно необходимо да се разработи правилна стратегия за лечение на тези пациенти. Това не само ще подобри прогнозата за всеки отделен пациент, но също така спомагат за намаляване на разходите за здравеопазване, тъй като натриевият бикарбонат представлява относително евтина възможност за лечение.

Пробен статус

Набирането на персонал се планира да започне през октомври 2013 г.