Резюме

Заден план

Метаболитният синдром (METS) е все по-разпространено, но слабо разбрано клинично състояние, характеризиращо се с инсулинова резистентност, непоносимост към глюкоза, дислипидемия, хипертония и затлъстяване. Повишеният оксидативен стрес, катализиран от натрупване на желязо над физиологичните изисквания, е замесен в патогенезата на METS, но връзките между причината и следствието остават несигурни. Тествахме хипотезата, че индуцираното от флеботомия намаляване на запасите от желязо в тялото би променило клиничното представяне на METS, използвайки рандомизирано проучване.

Методи

В рандомизирано, контролирано, едно-сляпо клинично проучване, 64 пациенти с METS са били произволно назначени за редукция на желязо чрез флеботомия (n = 33) или в контролна група (n = 31), която е била предложена флеботомия в края на проучването (дизайн на списъка на чакащите). Пациентите с редукция на желязо са отстранени 300 ml кръв при влизане и между 250 и 500 ml след 4 седмици, в зависимост от нивата на феритин при влизане в проучването. Първичните резултати са промяна в систоличното кръвно налягане (SBP) и инсулиновата чувствителност, измерена чрез индекса за оценка на хомеостатичния модел (HOMA) след 6 седмици. Вторичните резултати включват HbA1c, плазмена глюкоза, липиди в кръвта и сърдечна честота (HR).

Резултати

SBP намалява от 148,5 ± 12,3 mmHg на 130,5 ± 11,8 mmHg в групата по флеботомия и от 144,7 ± 14,4 mmHg на 143,8 ± 11,9 mmHg в контролната група (разлика -16,6 mmHg; 95% CI -20,7 до -12,5; P

Заден план

Метаболитният синдром (METS), състояние, характеризиращо се с инсулинова резистентност, непоносимост към глюкоза, дислипидемия, хипертония и затлъстяване [1], засяга приблизително една четвърт от населението в САЩ [2] и става все по-разпространено в Европа [3]. Патогенезата на METS не е напълно разбрана, но неотдавнашни проучвания предполагат, че оксидативният стрес, катализиран от натрупване на желязо над физиологичните изисквания, може да допринесе [4].

Предишни открития показват връзка между натрупаното желязо и компонентите на METS, включително хипертония и захарен диабет. Серумните нива на феритин корелират с хипертоничната ретинопатия [5], а клиничната хипертония се характеризира с по-голямо разпространение на увеличените запаси на желязо [6]. В две датски проучвания на популацията генотипът на хемохроматозата и повишеното насищане с трансферин са свързани с повишен риск от необходимост от антихипертензивни медикаменти [7]. Положителна връзка между запасите от желязо и инсулиновата резистентност или захарен диабет е установена в множество епидемиологични проучвания [8–12]. Освен това, както феритинът, така и трансферинът се оказаха значително свързани с присъствието на METS и неговите компоненти [13, 14]. По-специално, повишените нива на феритин могат да бъдат определящ фактор за METS при жени в менопауза, но не и при жени в пременопауза [15]. Освен това беше предположено, че претоварването с желязо може да е от решаващо значение за безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) в METS [16], а повишените нива на феритин са независими предиктори за съдови увреждания при NAFLD и METS [17].

По същия начин има скорошни доказателства, че намаляването на запасите от желязо в тялото може да подобри симптомите на METS. Хелатообразуващите агенти и кръводаряването могат да предотвратят развитието на диабет при претоварване с желязо [18, 19]. Изчерпването на запасите от желязо при диабет тип 2 чрез флеботомия може да увеличи благоприятно инсулиновата чувствителност при носителите на HFE мутацията [20] и при пациенти с диабет [21]. В по-ранни проучвания повтарящата се флеботомия води до намаляване на серумната глюкоза и липидите в кръвта [22]. При пациенти с безалкохолен стеатохепатит, пропускането на кръв също води до намалени концентрации на инсулин [23]. Освен това беше съобщено, че диетата с ниско съдържание на желязо влияе положително върху сърдечно-съдовия риск при диабет тип 2 [24]. И накрая, в неконтролирано наблюдателно проучване върху 15 пациенти с есенциална хипертония, резистентна на тройна лекарствена схема, повтарящата се флеботомия води до изразено намаляване на кръвното налягане (АН) [25]. Медицинският оксидативен стрес може да модулира съдовия тонус [26, 27], а хепцидинът, ключов железен регулаторен пептид, корелира със съдови увреждания в METS [28]

Западните популации имат голямо разпространение на натрупаните запаси от желязо [29], така че ако намаляването на желязото може да повлияе благоприятно на METS, това би имало значително значение за общественото здраве, както и би било полезно за здравето на донора при определени условия.

Тъй като преди това систематично не са разглеждани ефектите на редукционната терапия с желязо в METS, ние създадохме рандомизирано клинично проучване, за да измерим ефектите от флеботомията върху АН, инсулиновата чувствителност и сърдечно-съдовите рискови фактори при пациенти с METS.

Методи

Това рандомизирано контролирано проучване е проведено в един център (Kliniken-Essen-Mitte, академична болница за обучение на Университета Дуисбург-Есен). Пациентите са записани между юни и декември 2008 г., а интервенцията и проследяването са завършени през март 2009 г. Проучването е одобрено от Комитета по етика на Медицинския факултет на Университетската болница Есен и е регистрирано на ClinicalTrials.gov, NCT01328210. Получено е информирано съгласие от всички пациенти.

Участници

Пациенти на възраст от 25 до 70 години с предполагаеми METS бяха наети чрез реклами в пресата и общи (семейни) практики. Пациентите трябваше да имат три или повече от следните критерии: 1) коремно затлъстяване (обиколка на талията ≥1020 mm (мъже) или ≥880 mm (жени)); 2) ниски нива на липопротеинов холестерол с висока плътност (HDL-C): ≤40 mg/dL (мъже) или ≤50 mg/dL (жени)); 3) хипертриглицеридемия (≥150 mg/dL); 4) повишен АТ (≥130/85 mmHg); и 5) нарушена хомеостаза на глюкозата (плазмена глюкоза на гладно ≥110 mg/dL). Критериите за записване бяха прегледани при провеждане на телефонно обаждане и потвърдени чрез преглед при първото учебно посещение. Критериите за изключване включват: 1) клинично значимо друго органично заболяване, включително злокачествено заболяване; 2) история на хемохроматоза или наличие на мутация Cys282Tyr; 3) история на злоупотреба с наркотици или алкохол 4); анамнеза за нарушения в железния баланс (например, претоварване или дефицит на желязо); и 5) анемия (хемоглобин Таблица 1 Клинични изходни характеристики на изследваната популация

Рандомизация

64-те пациенти бяха разпределени на случаен принцип или в групата за намаляване на желязото (n = 33), или в контролната група (n = 31). Базовите характеристики са балансирани между групите. Пациентите бяха рандомизирани с помощта на нестратифициран метод за рандомизация на блокове с произволно променящи се дължини на блокове, базиран на генератора на псевдослучайни числа 'ranuni' на статистическия софтуер SAS/Base® (SAS Inc., Cary NC, USA). За всеки пациент биостатистът изготви запечатани, последователно номерирани, непрозрачни пликове, съдържащи лечебните задачи. Всеки път, когато пациентът изпълняваше всички критерии за запис, лекарят на изследването отваряше плика с най-нисък номер, за да разкрие заданието на пациента. Разпределението на лечението не беше заслепено. Данните бяха събрани от обучен заслепен персонал.

Всички пациенти са получили стандартни медицински грижи, определени в зависимост от техните индивидуални изисквания. Всички участници бяха инструктирани да продължат обичайното си лечение с лекарства и бяха специално посъветвани да поддържат обичайната си диета и физическа активност и да се въздържат от всякакви други нови лечения за METS.

Интервенция

Група за намаляване на желязото

Интервенцията по флеботомия се състоеше от отстраняване на два обема кръв: един при влизане в изследването и един на 28. ден. Флеботомията беше извършена, докато пациентите лежаха в легнало положение. Кожата се дезинфекцира, след което кръвта се събира през кубиталната вена на ръката. При първата сесия по флеботомия бяха отстранени 300 ml кръв. При второто калибрирано отстраняване на кръвта, изваденият обем варира в съответствие с входното ниво на концентрация на феритин: (250 ml за пациенти с феритин 200 ng/ml).

Контролна група

Пациентите, разпределени в контролната група, не са получили специфично лечение, но им е предложена флеботомия в края на 6-седмичния период на изследване, за да се гарантира спазването на проучването (дизайн на списъка на чакащите).

Измервания на резултатите

Физическите измервания са направени в тиха стая, докато участниците са били на гладно. Те бяха помолени да се въздържат от тютюнопушене или кофеин поне 60 минути преди времето им за среща. BP измерванията бяха стандартизирани за размера на маншета, позицията и времето на деня. След 10 минути тиха почивка, две седящи измервания на АН върху недоминиращата ръка и сърдечната честота (HR) бяха записани с автоматичен сфигмоманометър (Dynamap, Criticon, Norderstedt, Германия). При всяка оценка бяха осреднени две показания, направени с интервал от 5 минути, за да се получи BP.

За лабораторни изследвания се взема кръвна проба в началото и на 6 седмици. Допълнителна кръвна проба беше събрана в групата за кръвопускане на 4 седмици. Инсулиновата чувствителност се оценява чрез индекса за оценка на модела на хомеостазата (HOMA) и се изчислява като плазмена глюкоза на гладно (mmol/l) × серумен инсулин (μU/ml) ÷ 25.

Кръвната картина и анализите за кръвни липиди, HbA1c, феритин и желязо бяха извършени по стандартни методи. Серумните концентрации на инсулин и високочувствителния С-реактивен протеин (hs-CRP) бяха измерени чрез имунонефелометрия (BNiI-нефелометър, Siemens, Fernwald, Германия), а концентрациите на адипонектин бяха измерени чрез радиоимуноанализ (DRG Instruments, Marburg, Germany) в Централна лаборатория на университетската болница Есен.

Физическата активност и хранителните навици бяха оценени чрез стандартизирани самоотчети и дневници. Нежеланите събития (AE) се наблюдават чрез дневник и при последното посещение с интервю.

В това проучване имаше два основни параметъра на резултата: промяна в SBP и промяна в индекса HOMA, от седмица 0 (предварително лечение) до седмица 6.

Определяне на размера на пробата и статистически анализ

Очаквахме размер на ефекта от 0,7 за HOMA индекса и изчислихме, че ще е необходим размер на пробата от 64 пациенти, за да се даде мощност от β = 80% посредством двустранен т-тест с α = 5%. Това се доближава до ефекта от намаляването на желязото върху инсулиновата чувствителност, измерен чрез интравенозен инсулинов тест за толерантност при пациенти с диабет тип 2, даден в предишно проучване [21], при което стандартизиран ефект на д = 0,78 беше проверено. Предвид предположението, че интравенозният инсулинов толерантен тест може да е по-чувствителен от индекса HOMA, ние сметнали, че хипотетичният прогнозен размер на ефекта от 0,5 ще доведе до размер на пробата n = 130. Няма данни от контролирани проучвания за оценката ефект на флеботомията върху АН, но очаквахме размер на ефекта по-голям от 0,5 за този първичен резултат. И накрая, изчислението на размера на извадката се основава на очакван размер на ефекта от д = 0,7 при 64 пациенти.

Всички статистически анализи бяха извършени с помощта на пакета за статистически анализ на SAS (версия 9.2; SAS Inc., Cary, NC, САЩ). Те бяха проведени на базата на намерение за лечение, включително всички рандомизирани пациенти, независимо от тяхното спазване на протокола от изследването. Липсващите данни бяха многократно вменени, използвайки методите на Марков верига Монте Карло [30]. За всеки параметър на резултата това даде общо 20 пълни набора от данни. Те бяха анализирани поотделно чрез едновариатен анализ на ковариацията (ANCOVA), който включваше групови и изходни стойности като ковариати. И накрая, резултатите бяха адекватно комбинирани, за да се получат общи оценки на ефекта, 95% доверителни интервали (CI) и P стойности. За да се избегнат множество статистически грешки, P стойностите за двата първични параметъра на изхода бяха коригирани в съответствие с процедурата на Bonferroni-Holm [31].

Резултати

Двама пациенти от всяка група се оттеглят по време на курса на проучването, тъй като не могат да се върнат за проследяване. По време на телефонно интервю тези пациенти съобщават, че са доволни от процедурите на проучване и не са имали никакви нежелани реакции (Фигура 1). Следователно, 29 пациенти от контролната група и 31 от лекуваната група са завършили проучването.

ефекти

Проучете диаграмата. Брой пациенти, които са били включени и включени в анализа.

В групата за намаляване на желязото всички пациенти са получили две флеботомии в съответствие с протокола на изследването. Средният хемоглобин намалява от 14,3 ± 1,2 на изходно ниво до 13,3 ± 1,1 mg/dl след 6 седмици и по подобен начин средната концентрация на серумен феритин намалява от 188,3 ± 212,4 на 104,6 ± 132,5 mg/dl. Лекарството не е модифицирано по време на проучването. Навиците в начина на живот, включително количеството упражнения и вида и количеството на приеманата храна, както се оценява от самоотчетите, остават непроменени. Съответно средният индекс на телесна маса и обиколката на талията остават непроменени и в двете групи през цялото проучване.

Първични изходни мерки

Кръвно налягане

Редукцията на желязо има понижение на АН (Таблица 2) в сравнение с контролната група. След 6 седмици намаляването на SBP е 18,3 ± 10,5 mmHg в групата с флеботомия и 0,2 ± 7,7 mmHg в контролната група, което води до групова разлика от -16,5 mmHg (95% CI -20,6 до -12,3; P Таблица 2 Първични и вторични резултати с групови разлики за промяна след лечение

HOMA индекс

Индексът HOMA намалява от 4,8 ± 7,2 на 3,6 ± 2,7 в групата за редукция на желязо и от 4,5 ± 3,8 до 4,1 ± 3,6 в контролните групи, което води до групова разлика от -0,7; 95% CI 2,1 до 0,6), но това не беше значително (P = 0,29).

Вторични изходни мерки

Диастоличният АН беше значително намален (P

Дискусия

Това рандомизирано клинично проучване изследва ефектите на флеботомията и контролираното намаляване на телесното желязо при пациенти с METS. Намаляването на запасите от желязо доведе до значително намаляване на АН и подобряване на гликемичния контрол, съотношението LDL/HDL и HR в покой на 6 седмици. Не се наблюдава значителен ефект върху инсулиновата чувствителност. Промените в АН и инсулиновата чувствителност корелират с понижаване на серумната концентрация на феритин.

Доколкото ни е известно, досега не е имало рандомизирани проучвания, оценяващи ефектите от флеботомия и намаляване на желязото в METS или хипертония. Въпреки това, антихипертензивен ефект от повтаряща се флеботомия е описан в ранно неконтролирано проучване върху 15 пациенти с хипертония, резистентни към тройно антихипертензивно лекарство [25]. В това проучване флеботомията понижава средния BP от 140,1 ± 12,2 mmHg на 123,8 ± 14,9 mmHg след 14 дни. В друго неконтролирано проучване 12 пациенти с бъбречна трансплантация и еритроцитоза са получили три флеботомии от 500 ml в продължение на 6 седмици, което е предизвикало намаляване на АН от 153/95 mmHg на 139/85 mmHg [32].

Артериалната хипертония, която засяга около една трета от възрастното население в САЩ и Европа, причинява огромна заболеваемост и смъртност. Антихипертензивната лекарствена терапия е ефективна и намалява заболеваемостта и смъртността, но е скъпа и причинява нежелани нежелани реакции. В нашето проучване открихме средно намаление на SBP с> 15 mmHg, което показва клинично значим ефект. Изчислено е, че може да се очаква 22% намаляване на коронарните събития и 41% намаляване на инсулта за намаляване на SBP с 10 mm Hg [33]. Освен това, наблюдаваното намаляване на HR в покой с около 5 удара/мин може да доведе до допълнително намаляване на сърдечно-съдовия риск.

Открихме и умерен ефект от терапията за намаляване на желязото върху липидите в кръвта, с подобрено съотношение LDL/HDL. В по-ранно проучване повтарящите се флеботомии намаляват концентрациите на триглицериди и общ холестерол [22]. В светлината на нашите открития по-нататъшната оценка на ефектите от флеботомията върху липидите в кръвта и метаболизма изглежда оправдана. Резултатите от контролирано проучване при пациенти с периферно артериално заболяване установяват подобрени резултати след намаляване на желязото при по-млади и на средна възраст [35]. Нашите открития подкрепят предполагаемия благоприятен ефект от намаляването на желязото чрез флеботомия върху фактори, които могат да насърчат атеросклерозата.

Заключение

При пациенти с METS флеботомията с умерено намаляване на телесните запаси от желязо понижава АН и води до подобрения на маркерите за сърдечно-съдов риск и гликемичен контрол. Предлагаме, че адекватно контролираната флеботомия може да се разглежда като рентабилна допълнителна възможност за лечение в METS. Освен това, благоприятен ефект, свързан със здравето за даряването на кръв, може да бъде мотивиращ фактор за насърчаване на повече хора да даряват кръв, като предоставя и ползи за общественото здравеопазване.