Резюме

Заден план

Като се има предвид основната роля на негативните емоционални преживявания в развитието и постоянството на психични разстройства, намесата в консолидацията/преконсолидацията на такива преживявания би отворила вратата за нов подход за лечение в психиатрията. Проведохме мета-анализ на експерименталните доказателства относно способността на β-блокера пропранолол да блокира консолидацията/реконсолидацията на емоционални спомени при здрави възрастни.

ефектите

Методи

Избраните проучвания се състоят от рандомизирани, двойно-сляпи експерименти за оценка на дългосрочната памет за емоционален материал при здрави възрастни и включват поне 1 пропранолол и 1 плацебо състояние. Търсихме PsycInfo, PubMed, Web of Science, Cochrane Central, PILOTS, Google Scholar и clinictrials.org за допустими изследвания от периода 1995–2012. Десет експеримента за консолидация (n = 259) и 8 експеримента за повторно консолидиране (n = 308) отговарят на критериите за включване. Изчислихме размера на ефекта (Hedges g), използвайки модел на случайни ефекти.

Резултати

В сравнение с плацебо, пропранолол, даден преди консолидация на паметта, намалява последващото изземване за отрицателно валентирани истории, снимки и списъци с думи (Хеджиране g = 0,44, 95% доверителен интервал [CI] 0,14–0,74). Пропранололът преди повторното утвърждаване също намалява последващото изземване за отрицателно валентирани емоционални думи и изразяването на предизвикани от реплика страх (Хеджиране g = 0,56, 95% CI 0,13–1,00).

Ограничения

Ограниченията включват умерения брой проучвания, изследващи влиянието на пропранолол върху консолидирането и възстановяването на емоционалната памет при здрави възрастни и факта, че повечето проби се състоят изцяло от млади хора, което може да ограничи екологичната валидност на резултатите.

Заключение

Пропранолол показва обещание за намаляване на последващата памет за нов или извикан емоционален материал при здрави възрастни. Бъдещи проучвания обаче ще трябва да проучат дали по-мощните идиосинкратични емоционални спомени също могат да бъдат отслабени и дали това отслабване може да доведе до дълготрайно симптоматично облекчение в клинични популации, като пациенти с посттравматичен стрес или други свързани със събитията разстройства.

Въведение

Добре е демонстрирано, че емоцията подобрява кодирането на паметта и улеснява по-късното изземване. 1 Такива наблюдения имат важни последици в сферата на психопатологията, тъй като много разстройства имат в основата си прекалено мощна емоционална памет, често произтичаща от негативно събитие в живота. Например, за да се развие посттравматично стресово разстройство (ПТСР), човек трябва да изпита заплаха за живота, придружена от перитравматичен дистрес. 2 По време на излагане на травма, ендогенните хормони на стреса (т.е. норадреналин) свръх консолидират травматичната памет. 3 Впоследствие тази памет се активира твърде лесно чрез контекстуални сигнали, като по този начин предизвиква силни условни емоционални реакции 4, както и хипер-бдителност и избягване на напомняния за травма.

Многобройни психиатрични разстройства също имат в основата си отрицателна и понякога травмираща емоционална памет. Известно е, че излагането на травма увеличава риска от други разстройства, като фобии, пристрастяване, депресия, паническо разстройство и обсесивно-компулсивно разстройство. 5-7 Отрицателни житейски събития с по-малък мащаб, които се случват по време на развитието или по-късно, също се смята, че увеличават риска за психопатология. 8 Освен това зависимите хора се чувстват неспособни да се противопоставят на емоционални спомени от миналото си насилие, които се проявяват под формата на жажда, предизвикана от реплика и могат да допринесат за рецидив. По този начин намаляването на хватката на такива мощни емоционални спомени изглежда има очевидна терапевтична стойност за цял клас разстройства в психиатрията.

Един от начините да се намали влиянието на емоционалната памет върху поведението би бил да се намеси в нейната консолидация, като по този начин се стигне до деградирала следа от памет. Консолидацията на паметта се отнася до зависимия от времето процес на прехвърляне на ново обучение от краткосрочно към дългосрочно съхранение на памет, където се смята, че е постоянно. 10 В забележително проучване Cahill и колеги 11 установяват, че в сравнение с плацебо, пропранолол, взет преди разглеждане на набор от емоционално обезпокоителни слайдове, предотвратява засиленото изземване на тези слайдове. Оттогава много изследвания възпроизвеждат тази констатация. Надеждността на тази констатация е изследвана в качествен доклад за преглед 12, но тепърва ще бъде изследван чрез мета-аналитичен преглед.

В допълнение към възпроизвеждането на резултатите на Cahill и колеги, 11 няколко изследователи са се опитали да ги разширят до повторно консолидиране на паметта. Теорията за реконсолидация 13 оспорва постоянството на консолидираните спомени и твърди, че за да продължи, извлечената (т.е. извикана) памет трябва да бъде запазена отново в дългосрочно съхранение на паметта, като по този начин рекапитулира, поне отчасти, процеса на паметта консолидация. 14 - 16 От терапевтична гледна точка предимствата на блокирането на преконсолидацията, а не на консолидацията, са значителни, тъй като това може да позволи иначе тесният прозорец на възможности за модифициране на нежелани спомени да бъде отворен по желание. 17

Веществото, което най-често се използва при хора за блокиране на консолидацията и повторното укрепване на паметта, е пропранолол. Пропранолол е синтетичен β-адренергичен рецепторен блокер, който преминава кръвно-мозъчната бариера и упражнява периферни ефекти върху норадренергичната система, както и централни (инхибиторни) ефекти върху синтеза на протеини. 15, 18, 19 Синтезът на протеини е необходим за консолидиране на новото обучение в дългосрочното съхранение на паметта. Проучванията върху животни показват, че вливането на инхибитор на протеинов синтез в амигдалата в рамките на ограничения във времето прозорец за консолидация води до последващо увреждане на паметта при задача за кондициониране на страха. 20.

Синтезът на протеини също се изисква de novo за възстановяване на паметта; вливанията след интрабитор на протеинов синтез доведоха до увреждане на паметта на дългосрочната памет, оставяйки краткосрочната памет непокътната. 14 Пропранолол е един от няколкото инхибитори на протеиновия синтез, които са били използвани в проучвания върху животни за намаляване на забележимостта на емоционалните спомени. 14, 15, 18, 21 Неотдавнашно невроизобразяващо проучване разкри промяна на активността на амигдала и хипокампус, свързана с индуцирано от пропранолол нарушение на емоционалната памет при здрави индивиди. 22.

Пропранолол обикновено се използва за лечение на мигрена, 23 тахикардия 24 и тревожност при изпълнение. Той също е показан като терапия от втора линия за тревожни състояния поради ефектите му върху норадренергичната система.

За да се определи дали блокадата на консолидация и реконсолидация, използваща пропранолол, има потенциал като психотерапевтичен подход за лечение на психични разстройства, които имат в основата си емоционална памет, проведохме мета-анализ на експерименталните протоколи, включващи здрави индивиди. Предвидихме, че в сравнение с плацебо, пропранолол, взет преди (или в идеалния случай, веднага след) консолидация на паметта, ще намали последващото изземване на отрицателно валентиран материал. Направихме подобна прогноза за повторна консолидация.

Методи

Критерии за включване

Включени са проучвания, включващи припомняне на отрицателно валентиран материал при здрави възрастни, публикувани на който и да е език, ако те са разпределили произволно участниците в поне 1 пропранолол и 1 плацебо група. Ограничихме търсенето си до статии, публикувани след тази на Cahill и колеги 11 (т.е. между януари 1995 г. и февруари 2012 г.). Търсихме непубликувани проучвания, като комбинирахме резюмета от конференциите на следните организации: Общество по биологична психиатрия, Международно общество за изследвания на травматичен стрес, Американски колеж по невропсихофармакология и Общество по неврология. Също така се свързахме с автори на включени проучвания, други експерти в областта и изследователи с изследвания, регистрирани на www.clinicaltrials.gov.

Открихме 10 проучвания с използване на пропранолол при популации с ПТСР: 4 изследваха блокада на консолидация, 26 - 29 2 изследваха блокада на повторна консолидация, 17, 30, а останалите 4 използваха пропранолол за други несвързани цели. Поради недостатъчен брой и клинична хетерогенност, не бихме могли да включим проучвания, фокусирани върху консолидация или блокада на повторно консолидиране, като лечение за ПТСР в този мета-анализ.

Включени експериментални парадигми

Консолидация на паметта

За да се оцени консолидацията на паметта, проучванията до голяма степен възпроизвеждат парадигмата на Cahill и колегите. 11 В този протокол участниците гледат поредица от слайдове, придружени от емоционално разстроен или неутрален словесен разказ за средната част на историята (слайдове 5–8). В емоционално разстроената версия младо момче е блъснато от кола и се е отправило в критично състояние към болницата, където лекарите трескаво оперират, за да прикрепят отново отрязаните му крака. В неутралната версия младото момче става свидетел на рутинна болнична тренировка, изпълнена върху манекен на работното място на баща си. Пропранолол (или плацебо) обикновено се прилага 60–90 минути преди разглеждане на слайдовете, така че когато започне консолидирането на паметта (т.е. непосредствено след гледане на слайдовете), пропранолол е в пиковата си плазмена концентрация. 31 Паметта за разгледания материал се тества в изненадващ тест за принудителен избор след период на измиване от 1–7 дни.

Реконсолидация на паметта

Вторият метод за манипулиране на повторното консолидиране на паметта включва задачи, заснети от скриптове. 34 В една версия на тази парадигма участниците са помолени да напишат сценарий, описващ емоционално негативна памет. Седем дни по-късно участниците получават пропранолол или плацебо 60–90 минути, преди да прослушат аудиозапис на своя скрипт, който служи като сигнал за реактивиране. По време на тази сесия се записват психофизиологични отговори. След период на измиване от 1–7 дни, участниците слушат своя сценарий, докато се записват физиологичните им отговори, този път без да получават лекарства. Тази последна сесия служи като тест за блокада за повторно затвърдяване (вж. Brunet и колеги 17 за вариация на този метод).

При декларативни задачи за памет участниците са инструктирани да научат списък с емоционално валидирани и неутрални думи. Най-малко 24 часа по-късно те получават пропранолол или плацебо 60–90 минути преди задача за изтегляне с реплика. Втора задача за изземване, която служи като тест за блокада за повторно уплътняване, се случва след период на измиване от най-малко 24 часа.

Резултатни мерки

В парадигмата на Cahill и колеги, 11 резултатът от интереса е средната разлика между групите в ефективността на дългосрочната памет, измерена чрез безплатно извикване на слайдове или процентно правилно при задача за разпознаване за емоционалния раздел на историята. При проучвания, използващи материали, различни от слайд сюжета (т.е. снимки от Международната система за афективни снимки 35 или емоционално валирани списъци с думи), резултатът от интереса е разликата между групите за разпознаване на паметта на негативно валидираните снимки или думи. В проучвания, чиито методи се състоят от обуславяне на страха и парадигми на образните образи, физиологичните реакции (т.е. стряскане, проводимост на кожата, сърдечна честота) се считат за измерване на паметта на страха. Счита се, че проучванията за невроизображение, разглеждащи единствено мозъчната активност по време на консолидацията на паметта и/или реконсолидацията, се отклоняват твърде далеч от конвенционалното измерване на работата на паметта и по този начин са изключени. За проучвания за консолидация и реконсолидация записахме дозата на лекарството, времето, забавянето преди тестването на паметта и секса като възможни променливи на модератора.

Стратегия за търсене и извличане на данни

Търсихме статии в PsycInfo, PubMed, ISI Web of Science, Cochrane Central, PILOTS, Google Scholar и www.clinicaltrials.org, като използвахме следните ключови думи: „пропранолол“, „емоция“, „емоционалност“, „памет“, „ консолидация “и„ реконсолидация “. Резултатите бяха експортирани в база данни и дубликатите бяха премахнати. Двама следователи провериха независимо заглавията и резюметата, за да изключат неподходящи статии, и завършиха независими оценки на всички потенциално подходящи статии с пълен текст. След това разследващите се срещнаха, за да сравнят резултатите. Разминаванията бяха разрешени с консенсус. Когато консенсус не можа да бъде постигнат, старшият автор разреши несъгласието. Референтните раздели на включените статии също бяха систематично преглеждани.

Данните бяха извлечени от 2 независими рецензенти и двойно проверени от трета страна; всички разногласия бяха разрешени с консенсус. Когато проучванията не отчитат средни стойности и стандартни отклонения за стандартизирани различия между групите (т.е. Hedges g), се прилага следната последователност 36: първо, t тестът се използва за изчисляване на размера на ефекта; второ, данните са поискани от авторите; и трето, за 2 проучвания от публикуваните данни са оценени 38 ефекта.

Двама изследователи оценяват независимо всяко проучване с помощта на инструмент за оценка на качеството. 39 По една точка беше дадена за рандомизиране, двойно-сляп дизайн и описание на тегленията/отпаданията. Четвърта и пета точки бяха дадени, ако методите на рандомизация и заслепяване, съответно, бяха добре описани и счетени за адекватни. Изискванията бяха да бъдат двойно-слепи рандомизирани проучвания и да отговарят на поне 1 друг критерий за качество, който да бъде включен. По този начин резултат от най-малко 3 от възможните 5 се счита за приемлив за включване. В таблици 1 и и 2 2 са включени съответно включените изследвания за консолидация и реконсолиране.

маса 1

Характеристики на включените проучвания за консолидация