Изследване както на патофизиологията на връзката между затлъстяването и мозъчното увреждане, така и на наличните стратегии, които могат да го обърнат.

Маджид Фотухи, д-р, д-р и Брук Любински

ефектите

Затлъстяването се определя като индекс на телесна маса (ИТМ) 30 или по-висок. В Съединените щати разпространението на затлъстяването сред възрастните е 35,7% и 17% сред юношите на възраст 2-19 години. 1 Степента на затлъстяване също нараства в световен мащаб с над 400 милиона възрастни, които се считат за затлъстели. Очаква се броят на затлъстелите възрастни да се удвои почти до 2015 г. 2 Тези констатации са обезпокоителни, тъй като показват нарастване на епидемията, при която глобалното население затлъстява с изключително бързи темпове. 3 Традиционно затлъстяването е свързано с множество здравословни състояния, включително сърдечно-съдови заболявания, диабет тип II и хипертония. През последните години обаче затлъстяването се дължи на значителна атрофия на мозъка и когнитивни нарушения. В този преглед ние изследваме както патофизиологията на връзката между затлъстяването и мозъчното увреждане, така и наличните стратегии, които могат да го обърнат.

Затлъстяване

Затлъстяването може да доведе до ясно и отчетливо намаляване на размера на мозъка без допълнителни фактори, допринасящи за това. Наблюдава се 2,4% намаление на обема на паренхима на мозъка при индивиди със затлъстяване в сравнение с тези с нормален ИТМ (p = .010). 4 Мозъчните области, особено уязвими към свързана със затлъстяването атрофия, включват хипокампуса, цингуларната извивка и челните лобове. 4-8 Както би могло да се очаква, ИТМ от 30 или повече е свързан със спад в изпълнителната функция за десетгодишен период (p = 0,035). 5

Нещо повече, повишеният ИТМ е в значителна корелация (стр. 9

Няколко изследвания на когнитивно тестване показват, че обширната церебрална атрофия, отбелязана при индивиди с наднормено тегло и затлъстяване, влошава познанието на лица с по-висок ИТМ. 6 Допълнителни доказателства предполагат, че ефектите от затлъстяването върху когнитивните функции се увеличават с възрастта. 10

Централно затлъстяване

Подгрупа на затлъстяването, централното затлъстяване, има ясно изразена връзка със съдови и метаболитни заболявания. Известно също като коремно затлъстяване, централното затлъстяване се определя от съотношението талия-ханш (WHR). Обиколката на талията с висок риск е класифицирана като> 40 инча при мъжете и> 34 инча при жените. 11 Нарастващите доказателства показват значителна положителна връзка между WHR и мозъчната атрофия. 12, 13 По-голямата WHR (p = 0,02) е свързана с по-малък обем на хипокампа. WHR отчита 4% променливост в обема на хипокампала. Разпределението и количеството телесни мазнини на човек също е свързано с количеството свръх интензивност на бялото вещество (WMH). Докато 1-SD увеличението на WHR е свързано с 0,2-SD намаляване на обема на хипокампала, то е свързано с 27% увеличение на WMHs в сравнение с отделни изходни измервания, получени по-рано. 13

Централното затлъстяване е свързано с повишен риск от загуба на паметта и деменция 30 години по-късно. В надлъжно проучване участниците бяха разделени на категории с нормално, наднормено тегло и затлъстяване, както се определяше от техния ИТМ, и бяха оценявани в продължение на три десетилетия, за да се определи дали коремното затлъстяване е независимо от общото затлъстяване при повлияване на риска от развитие на деменция. Тези с най-висок квинтил на коремен диаметър са имали 2,72 пъти повишен риск от развитие на деменция в сравнение с тези в най-ниския квинтил. Тези с наднормено тегло или затлъстяване и с централно затлъстяване са имали съответно 2,34-кратно и 3,60-кратно увеличение на риска от деменция. Дори тези в категорията с нормален ИТМ са изложени на по-висок риск (89 процента по-вероятно) от развитие на деменция, ако имат голяма коремна област, отколкото техните нормални ИТМ колеги без коремно затлъстяване. 12

Освен това коремното затлъстяване е свързано с намалена непосредствена памет. При лица с абдоминално затлъстяване и свързания с него метаболитен синдром има 15% намаление на средния мозъчен кръвен поток на сивото вещество в сравнение с контролите. Смята се, че това намаление нарушава незабавната памет. 14.

Точните механизми, чрез които затлъстяването води до мозъчна атрофия и когнитивен спад, са сложни и могат да включват редица фактори като асоцииран диабет, генетична уязвимост, мозъчни метаболити и цитокини. Въпреки че обширни изследвания разкриват степента, в която тези фактори са свързани със затлъстяването, е необходим допълнителен анализ, за ​​да се разбере начина, по който тези елементи взаимодействат помежду си.

Захарен диабет тип II

Затлъстяването и захарният диабет тип II (T2DM) са две взаимосвързани състояния, които се приписват на мозъчната атрофия. Последните проучвания показват, че T2DM значително намалява обема на хипокампуса и други мозъчни структури.

Ядрено-магнитен резонанс на мозъка на лица с T2DM и висок ИТМ показват значителна атрофия (стр. 6

Увеличаването на размера на темпоралния рог на мозъчните вентрикули може да се използва като косвена мярка за атрофия в хипокампуса. Диабетът на средната възраст е свързан със значително увеличаване на обема на темпоралния рог, което предполага намаляване на обема на хипокампала (p = 0,017) по-малко от 10 години след първоначалните измервания. Както би могло да се очаква, това намаление е свързано със спад в паметта с остаряването. 5 Тези с T2DM имат повече атрофия на темпоралния лоб (p = 0,004) от тези, които не са засегнати от болестта. 16.

Откритата мозъчна атрофия при пациенти с диабет може да се дължи на инсулт. Хората с T2DM са 1,7 пъти по-склонни да имат мозъчни инфаркти. 16 В едно проучване мозъкът на тези в групата със затлъстяване изглежда 16 години по-възрастен, докато мозъкът на пациентите с наднормено тегло изглежда 8 години по-възрастен в сравнение с нормалната контролна група за ИТМ. Групата със затлъстяване имаше 8 процента по-нисък мозъчен обем от нормалната ИТМ група, докато групата с наднормено тегло имаше 4 процента по-нисък мозъчен обем. 6, 17

Затлъстяването и диабетът имат тежки последици и за юношите. През последните три десетилетия нивата на затлъстяване са се утроили почти три пъти при деца и юноши и с това увеличение разпространението на T2DM сред юношите се е увеличило драстично. 18 Според скорошно проучване, затлъстелите юноши с T2DM имат атрофия в хипокампуса и фронталния лоб успоредно с техния лош гликемичен контрол, черта, която обикновено се наблюдава при възрастни с T2DM. В проучването, затлъстели юноши с T2DM са подложени на мозъчно изображение, за да сравнят размерите на различни мозъчни структури с тези при юноши без T2DM. T2DM юношите са имали префронтален лоб и глобална церебрална атрофия, свързани с увеличаване на HbA1c (p = 0,007 и p = 0,027, съответно). 19 Важно е да се отбележи, че контролна група от юноши със захарен диабет тип I не е показала подобна атрофия. 18.

HbA1c е замесен като пряк фактор, отговорен за мозъчната атрофия. Значителната атрофия на мозъка е свързана с по-висок HbA1c. Едно проучване установи, че освен възрастта, най-значимият показател за мозъчна атрофия е HbA1c. Хората с HbA1c по-високо от средното ниво (5.6%) са имали атрофия, която е два пъти по-висока от тази в най-ниския квартил (Hb1Ac 4.4 до 5.2%). Тези над средния HbA1c имат годишни промени в обема на мозъка от -0,49 ± 0,25%, докато тези в най-ниския квартил отчитат промяна от -0,24 ± 0,17% (p = 0,0001). 7

Хроничната хипергликемия показва явна обратна корелация с когнитивната функция при лица с T2DM. Едно проучване показва, че 1% по-високо ниво на HbA1c е свързано с 0,20 точки по-нисък MMSE резултат (p 20

Хиперинсулинемията е определена като основен фактор за мозъчната атрофия. Хиперинсулинемията засяга мозъка чрез вазоактивни ефекти върху мозъчните артерии, невротоксичност поради намален клирънс на амилоид от мозъка и стимулиране на образуването на неврофибриларни заплитания. Високите нива на инсулин са свързани с атрофия в хипокампуса (вляво: r = -0,31; вдясно: r = -0,33), слезката на мозолистото тяло (r = -0,27) и орбиталната челна кора (r = -0,33 ). 6

T2DM също причинява увреждане чрез прекомерно гликиране на ключови структурни протеини на мозъка. Производството на усъвършенствани крайни продукти за гликозилиране (AGEs) допринася за развитието на атеросклероза при лица с T2DM поради повишен оксидативен стрес. Взаимодействието на AGE с техните рецептори предизвиква драстични промени в съдовите клетки, като промени в контрола на съдовия тонус. Големите щети, причинени от тези видове върху кръвоносните съдове на пациенти с диабет, от своя страна значително увеличават риска от инсулт. 21.

Вредният ефект на T2DM върху целостта на хипокампа при възрастни е очевиден при когнитивното тестване. В едно проучване средният коефициент на интелигентност на диабетна група (104.2511.88) е значително по-нисък от коефициента на интелигентност на контролната група (114.238.44, p ≤ 0.001). Обикновено уврежданията са ограничени до словесна декларативна памет. Възрастните хора обаче показват допълнителни увреждания в множество когнитивни области. Това се дължи на високата уязвимост на хипокампуса към метаболитни обиди или хипоксия. 22 Освен това, мета-анализ на ефектите от диабета установи 1,5-кратно повишен риск от развитие на леко когнитивно увреждане при лица с диабет. 23 Когнитивните нарушения, приписвани на атрофията на T2DM, са очевидни дори при юноши. Група T2DM демонстрира, че когнитивните домейни в префронталната кора са обект на увреждане, въпреки че субектите са юноши и не са по-зрели. В групата затлъстелите тийнейджъри с T2DM се представят слабо при тестове за вербална памет и скорост на обработка. 18, 19

Мастна маса и асоцииран със затлъстяването ген

През последните години е идентифициран генетичен компонент на затлъстяването във варианти на мастната маса и гена, свързан със затлъстяването (FTO). Един алел за FTO гена, който е свързан със затлъстяването, е заместване на двойка бази при еднонуклеотиден полиморфизъм (SNP) rs9939609 с A алел. Всяко допълнително копие на алел A е значително свързано (p = 3 x 10-35) с увеличение от

0,4 кг/м2. Това отчита средно 1,2 кг по-голямо наддаване на тегло и 1 см по-голяма обиколка на талията. 24 По същия начин мета-анализ на 1729 юноши установява, че алелът G за rs9930333 на FTO-гена е значително свързан с по-високи общи телесни мазнини (p = 0.002). 25

FTO се изразява на най-високо ниво в мозъчната кора на човешкия мозък. Знаейки, че FTO е свързан с отклоненията в ИТМ, е разработено проучване, за да се определи дали има структурни различия в мозъка на лица, носещи свързани със затлъстяването алели на риска, които са свързани с по-висок ИТМ. Две SNP, свързани със затлъстяването, са алел C за rs1421085 и алел G за rs17817449.

Съществува връзка между ИТМ и носенето на поне едно копие на алела на риска при предварително определен SNP за маркиране на FTO. Носенето на алел на риска също е свързано със статистически значими разлики в регионалните мозъчни обеми (p = 1,31x10-3). За увеличаване на ИТМ на всеки 1 единица е имало свързано с 1-1,5% средно намаляване на мозъчната тъкан във фронталните, теменните, темпоралните и тилните дялове. Имаше и признаци на атрофия както в мозъчния ствол, така и в малкия регион на малкия мозък. 26

За да се потвърди, че тези промени не се дължат на микроваскуларно увреждане на бялото вещество, мярка за натоварване на бялото вещество (WMB) е регресирана спрямо мозъчната структура. WMB не обяснява мозъчната атрофия, свързана с FTO, тъй като WMB засяга различни области на мозъка, отколкото алела на риска на FTO. С единично увеличение на WMB се наблюдава приблизително 10% намаление на предния лоб и прекунеуса на мозъка (p = 0,0016). Също така, наблюдавано 15-20% увеличение на обема на вентрикулите се дължи на WMB.

Средно носителите на свързания със затлъстяването рисков алел са имали 8% намаление на мозъчната тъкан в двустранния фронтален лоб и 12% намаление в двустранния тилен лоб в сравнение с неносителите. Тези резултати предполагат, че ИТМ влияе върху структурата на мозъка и FTO упражнява значителен адитивен ефект. 26 Мета-анализът на подрастващите също така определя, че носенето на алел, свързан със затлъстяването, намалява общия обем на мозъка (p = 0,005). 25

Мозъчни метаболити

Gazdzinski и колегите му допълнително изследват механизмите, чрез които затлъстяването променя мозъка, като изследва концентрацията на метаболити в мозъка и тяхната връзка с атрофията. Изследването се фокусира върху концентрациите на N-ацетиласпартат (NAA), съдържащи холин съединения, креатин-съдържащи метаболити и мио-инозитол (m-Ino). NAA е маркер за невронална жизнеспособност. Холинът се използва като индикатор за влошаване и синтез на клетъчната мембрана, докато m-Ino се използва като маркер за глиални клетки. По-високият ИТМ е корелиран значително с три различни характеристики: (1) намалена концентрация на NAA във фронталното (p = .0001), теменното (p = 0.006) и темпоралното (p = 0.008) бяло вещество; (2) намалена концентрация на NAA във фронтален GM (p = 0,01); и (3) намалена концентрация на холин във фронталното бяло вещество (p = 0,05).

Намалените концентрации на NAA и холин предполагат аномалии на аксоните и миелина в цялото бяло вещество, особено във фронталния лоб. Изследователите заключиха, че тъй като бялото вещество във фронталния лоб е по-податливо на ефектите от стареенето, тези резултати могат да отразяват ускореното стареене при индивиди с наднормено тегло и затлъстяване. Това ускорено стареене крие повишен риск от когнитивен спад и развитие на болестта на Алцхаймер. 27

Цитокини и други пептиди

През 2009 г. Изабела Сорека ръководи надлъжно проучване, за да определи дали промяната в ИТМ по време на средната възраст ще предскаже общия обем сиво и бяло вещество в мозъка по-късно в живота. В проучването изследователите изследваха дали повишаването на ИТМ при жените по време на периода им в пременопауза и постменопауза би било свързано с намаляване на обема на сивото вещество (GMV). Те отбелязват, че увеличаването на ИТМ по време на този преход е уникално свързано с намаляване на GMV. Средно е имало 15% намаление на GMV при жени със затлъстяване от преди - след менопаузата. 28

Установено е, че промените, наблюдавани при жените, са независими от микроваскуларно заболяване, хипертония и стрес, състояния, обикновено свързани с атрофия на мозъка. Предполага се, че промените са резултат от взаимодействието между невропептидите, тъй като степента на намаляване на GMV е свързана само с прехода от пред- към постменопаузата. Възможно е циркулиращите възпалителни цитокини да обяснят резултатите от изследването. 28 Адипоцитите произвеждат възпалителни цитокини, като интерлевкин-6 (IL-6), при които по-високите нива са свързани с наднормено тегло или затлъстяване. Производството на IL-6 в адипоцитите се стимулира от провъзпалителните медиатори, освободени в тъканта. Смята се, че IL-6 може да повлияе на хомеостазата на глюкозата и по този начин да доведе до резултати, подобни на увеличеното производство на кортизол. Повишените нива на IL-6 също са свързани с намаляване на обема на хипокампала както при жените, така и при мъжете. 29, 30 Налице е значителна обратна връзка между IL-6 и GMV в левия хипокампус (p = 0,02). Изглежда, че IL-6 обяснява за около 19% от дисперсията в GMV на левия хипокампал и приблизително 6% от GMV на десния хипокампал. 29

Освен това невропептидите като лептин и инсулин, и двата регулатора на храненето, може да са повлияли на резултатите. Лептинът, невропептид, произведен от адипоцити, е в положителна корелация с увеличаването на теглото и по този начин може да повлияе на мозъчните структури. 31 Повишените нива на лептин при индивиди със затлъстяване се считат за последица от намалената чувствителност към ендогенен лептин, причинена от неефективни рецептори на лептин в мозъка. Въпреки че не е ясно как точно лептинът е свързан с инсулина, изследванията показват, че повишените нива на инсулин повишават нивото на лептин. 32 Много от неврохимичните системи, които регулират хранителното поведение, са замесени и в психиатрични разстройства. Серотонинът, допаминът, норепинефринът и други съединения участват в получаването на информация от хипоталамуса, както и в регулирането на настроението и поведението. Общото между тези съединения може да доведе до увеличаване на обема на вентрикулите както при затлъстяване, така и при разстройства на настроението. 28, 31 Корелациите между затлъстяването и психиатричните разстройства, описани тук, са наложителни при бъдещи изследвания, за да се определи дали промените, наблюдавани в мозъка, са свързани с разстройства на настроението, а не със затлъстяване.

Обобщение

Затлъстяването, както и многобройни свързани фактори, са свързани със значителна атрофия в целия мозък. Намалените мозъчни обеми са свързани с нарушена ефективност на когнитивните тестове. Обширното намаляване на обема, приписвано на висок ИТМ, е обезпокоително, но данните сочат, че тези ефекти могат да бъдат обратими.

Например, упражненията и подобрената сърдечно-съдова форма могат да обърнат някои от свързаните със затлъстяването мозъчна атрофия. Няколко проучвания показват, че по-добрата физическа форма е свързана с увеличаване на обема на мозъка.4, 33-35 Това може да е вторично в резултат на увеличеното производство на мозъчно-получен невротрофичен фактор (BDNF) и инсулиноподобен растежен фактор-1 (IGF-1 ). 33 Тези фактори изглежда стимулират неврогенезата. 34 Освен това, в плацебо-контролирано проучване, лица, които са ходили 40 минути три дни в седмицата, показват увеличение на GMV в префронталната, теменната и страничната темпорални области и увеличаване на WMV в рода на corpus callosum. Повишената сърдечно-съдова годност подобрява притока на кръв към мозъка и по този начин намалява съдовите наранявания вследствие на затлъстяването и свързаните с него състояния. 35 Следователно има надежда, че намаляването на обема на мозъка при затлъстяване, макар и тежко, може да бъде обърнато с течение на времето с интервенции като упражнения. Такива интервенции могат също така да сведат до минимум риска от деменция в късния живот, вторична до затлъстяването в средната възраст.

Д-р Маджид Фотухи е председател на Института по неврология за здраве и фитнес на мозъка.

Брук Любински е студент-стажант в университета в Мериленд.