Затлъстяването, което води до метаболитен синдром, може да доведе до по-висок риск от деменция.

Роналд Девере, д-р, FAAN

затлъстяването

Оценките показват, че повече от 2 милиарда индивиди са с наднормено тегло или затлъстяване. Централното затлъстяване е повишена мастна тъкан в корема и вътрешните органи, което причинява нискостепенно възпаление, двигател и компонент на метаболитния синдром, който включва симптоматична дислипидемия, намалена инсулинова чувствителност, хиперинсулинемия, хипергликемия и хипертония. Централното затлъстяване и метаболитният синдром причиняват дисфункция на черния дроб, панкреаса, мозъка, бъбреците и васкулатурата.

Индексът на телесна маса (ИТМ) се използва за определяне дали пациентът е с наднормено тегло или със затлъстяване (Таблица). ИТМ е теглото на индивида в килограми, разделено на квадрата на неговата или нейната височина в метри. Измерванията на ИТМ обаче не отразяват разпределението на мазнините и това може да доведе до неточна оценка на риска от заболяване. Например, хората с по-ниски мастни натрупвания в корема могат да имат мастни натрупвания в седалищните, бедрените, мускулните и подкожните области, които не са зловещи и техните адипоцити имат по-голям капацитет да се справят с повишен метаболитен товар. 1 В тези случаи измерването на съотношението между талията и ханша (WHR) е по-добър маркер за риск от заболяване от ИТМ.

Невронни вериги, свързани с метаболизма

Невронните вериги, участващи в енергийния баланс и сигнализирането на периферната хомеостаза, включително хранителния статус, са сложни (Фигура).

Фигура. Регулирането на енергийния баланс и хомеостазата зависи както от енергийния прием, така и от разхода. Веригите за награди (зелено) активират изпълнителната кортикална функция, която от своя страна активира автономните пътища в мозъчния ствол, стимулирайки физическата активност. Тази нервна активност се модулира от сигнали от периферията, грелин, освободен от стомаха, и лептин, освободен от енергийните запаси. Съкращения: PFC, префронтална кора; ACC, преден цингуларен корекс.

Тук е предоставен прост преглед, който се фокусира върху енергийните разходи, оценени по отношение на енергийните разходи в покой, термогенния ефект на храната и енергийните разходи от физическа активност. 2 Някои енергийни разходи са доброволни, например решението за физическа активност. Другите енергийни разходи са неволни, като автономно контролирана термогенеза в кафява мастна тъкан (НДНТ), която модулира енергийния разход в покой, термичния ефект на храната и възможните енергийни разходи по време на дейност.

Вериги на централната нервна система

Невронните вериги, участващи в енергийния баланс, които влияят на апетита и термогенезата, включват префронталната кора (PFC), предната цингуларна кора (ACC), инсула, стриатум, амигдала, хипокампус, хипоталамус, substantia nigra, мозъчен ствол и гръбначен мозък. Тези вериги използват GABA, глутамат, допамин, опиоиди, невропептид Y, меланокортиновия рецептор 4 и стероиден фактор за сигнализиране.

• Доброволните дейности по хранене и упражнения се контролират от PFC и ACC.

• Несъзнателните схеми за възнаграждение включват инсула, стриатум, амигдала, хипокампус, субстанция негра, хипоталамус и мозъчен ствол, които са част от мезокортикалната лимбична верига на допамина.

• Островът и амигдалата са особено чувствителни към сигнали, предизвикващи награди и сигнали за подаване напред към PFC и ACC, които от своя страна модулират общата стойност на храната. 3

• Инсулата получава вход от устната кухина, вкусовите неврони и свързаните с червата сигнали.

• Вентралният стриатум (nucleus accumbens) участва в компонентите на мотивираното от възнаграждение поведение. 4

• Опиоидната и канабиноидната система е анаболна и стимулира допаминергичните неврони, които се проектират към стриатума, насърчавайки отлагането на енергия чрез увеличаване на приема на храна. 5

• Дъгообразното ядро ​​(ARC), разположено в базалния хипоталамус, изпраща вход към вентралния, медиалния, страничния, дорзалния и преоптичния хипоталамус, който след това изпраща информация към апелативната мрежа на ростралния преден мозък (PFC, ACC). 6

Вериги на периферната нервна система и сигнални молекули

Кафява мастна тъкан. Химичното освобождаване на енергия от НДНТ като топлина се увеличава от високата васкуларност на тъканта и сигнализиране от симпатиковата нервна система. 7

Лептин. Мастните клетки отделят лептин, катаболен медиатор, пропорционално на мастната маса. Лептинът преминава през кръвно-мозъчната бариера (BBB) ​​при средната височина на хипоталамуса, където действа като трофичен сигнал в ARC, засилвайки израстването на аксона до перивентрикуларния хипоталамус, като по този начин увеличава активността на меланокортиновата система за насърчаване на физическата активност. Лептинът също намалява приема на храна чрез увеличаване на невроналната плътност и активността на апетитната мрежа в префронталната кора, свързана със ситост. Дефицитът на лептин и лептинов рецептор води до затлъстяване, а заместването на лептин може да намали отлагането на мазнини, като намали приема на храна и стимулира разхода на енергия. Прекомерното излагане на ендогенен (от мастните клетки) или екзогенен (като потенциален терапевтичен агент) лептин обаче не лекува затлъстяването, тъй като лептиновият рецептор развива толерантност с течение на времето. 9

Грелин. Стомашните ендокринни клетки в стомашната лигавица секретират анаболния медиатор грелин, който модулира невроналната активност в амигдалата, орбитофронталната кора, предната инсула и стриатума в отговор на сигнали, свързани с храната. Повишеният грелин води до увеличен прием на храна и намален разход на енергия. 10

Мастна тъкан. Компонентите на мастната тъкан включват адипоцити и съдово отделение, съставено от преадипоцити, фибробласти, имунни клетки, ендотелни клетки, кръвоносни съдове и нервни окончания. Адипоцитите са клетки за съхранение на мазнини, които съхраняват енергия като богати на триглицериди капчици. Липогенезата (т.е. поемането и съхранението на адипоцитния триглицерид) се регулира от инсулина. Липолизата е използването на мазнини за енергия и се инхибира от инсулина. Когато енергийният баланс е отрицателен, симпатиковите нервни сигнали повишават липолизата на складирания триглицерид до мастни киселини, които влизат в циркулацията, за да служат като гориво за неадипозна тъкан. 11.

Развитие на затлъстяването и ефекти върху метаболитната система

По време на калориен излишък и положителен енергиен баланс, адипоцитите във висцералната и коремната мастна тъкан претърпяват хиперплазия, което води до разширяване на тъканите, за да се съхраняват излишните калории. Увеличената маса на мастната тъкан причинява ниско метаболитно възпаление, което нарушава секрецията на адипокин и инсулиновата сигнализация; компрометира съхранението на триглицериди; и увеличава базалната липолиза, С-реактивния протеин, интерлевкините, фактора на туморната некроза и лептина. Възпалителният отговор активира макрофагите, предизвиквайки освобождаване на моноцити, В лимфоцити и мастоцити в циркулацията, което води до повишена инсулинова резистентност в мастната тъкан. На свой ред се увеличават свободните мастни киселини (FFA), които не се изчистват при лица със затлъстяване. 12 Чернодробните липиди с ниска плътност след това се хидролизират до дълговерижни FFAs чрез липопротеинова липаза в съдов ендотел, неврони и глия. Повишеното натоварване с FFA се появява във всички органи и в цялата нервна система, нарушавайки метаболизма. Важно е да се отбележи, че тези механизми не се появяват изолирано, а по-скоро в контекста на допълнителни метаболитни проблеми като хипертония, диабет и високи нива на холестерол, които всички могат да доведат до инсулти, сърдечни заболявания и когнитивни увреждания.

Когнитивно увреждане при затлъстяване

Животинските модели също предоставят доказателства, че затлъстяването и когнитивните увреждания са свързани. Животните, хранени с диети с високо съдържание на мазнини, за да предизвикат затлъстяване, имат модификации в структурата и функцията на хипокампата, а също и дефицит на паметта и изпълнителната функция. 22,23 Дългосрочното потенциране (LTP), клетъчен корелат за функцията на паметта, е бил нарушен при мишки при диети с високо съдържание на мазнини, което също е причинило намаляване на неврогенезата, синаптичната пластичност и нивата на мозъчен невротрофичен фактор. 24

При други животински модели възпалението на хипоталамуса е нарушило хипоталамусната интеграция на невроендокринни и автономни сигнали за ситост и хранителен статус, метаболитно регулиране на приема на храна и разход на енергия и е повредило ВВВ при средното ниво на въздействие, което предполага уязвимост към циркулиращите FFA. 25 Лептиновата индуцирана ситост е намалена при затлъстели животни и повишената хипоталамусна възпалителна сигнализация води до лептинова резистентност, намаляващ контрол на апетита и активност. Мишките с метаболитен синдром, индуциран от диета с високо съдържание на мазнини, имат устойчивост на ендоплазмен ретикулум в хипокампуса. Когато това се имитира от лечение с тапсигаргин на човешки хипокампални неврони, калциевата хомеостаза и инсулиновата сигнализация се нарушават. 26 Устойчивостта на ендоплазматичен ретикулум води до намален протеинов синтез и увеличава сгънатите протеини, което може да бъде физиологична връзка между метаболитния синдром и когнитивните нарушения.

Метаанализът на 21 проучвания, сравняващи затлъстяването в средна възраст с деменция в по-късен живот, показва, че затлъстяването в средната възраст увеличава риска от деменция с 1,5 до 2 пъти до 65-годишна възраст, но не и при лица на възраст над 65 години, когато се наблюдава обратна връзка . 14 Този резултат предполага, че поддържането на тегло в по-късна възраст е признак на здраве, докато непланираната загуба на тегло е признак за безпокойство.

В надлъжно проучване на лица със затлъстяване в продължение на 30-годишен период, затлъстяването в средна възраст е свързано с по-ниска когнитивна функция в по-напреднала възраст и отрицателният ефект от наднорменото тегло се появява в ранна възраст. 18 Друго проучване на близнаци, които са с поднормено тегло (30 ИТМ), измерва вербална, пространствена, памет и перцептивна скорост и установява, че наднорменото тегло или затлъстяването е свързано с по-ниска производителност във всички когнитивни области, с изключение на паметта.

Неврологични ползи от лечението на затлъстяването

Лечението на затлъстяването може да подобри когнитивната функция. В рандомизирани, двойно-слепи проучвания, пациенти в напреднала възраст с MCI и затлъстяване показват подобрена вербална памет, словесна плавност, изпълнителна функция и глобално познание след диета с ограничено съдържание на калории. 27,28 При проучвания върху животни, разрешаването на затлъстяването води до подобрени мерки за когнитивна функция. 29

Бариатрично хирургично лечение на затлъстяването

Бариатричните хирургични процедури значително подобряват метаболитната хомеостаза и пациентите, подложени на тези процедури, показват подобрена когнитивна функция, която може да се дължи на произтичащи промени в адипокина, инсулина и възпалителната сигнализация. 30,31 Едно проучване показва намалено възпаление и намалени нива на белтък-амилоид-предшественик в периферната кръв след бариатрична хирургия, което кара изследователите да спекулират, че подобна полза може да е възникнала и в хипокампуса. 32 Тези изследвания подкрепят патогенната роля на затлъстяването в нервната система. Бариатричните хирургични процедури не са непременно препоръчителното лечение за затлъстяване, поради потенциала за хирургични усложнения.

Проспективно проучване, сравняващо резултатите при пациенти, претърпели стомашен байпас на Roux-en-Y (n = 1,738) и регулируема лапароскопска стомашна лента (n = 610) за период от 7 години след настъпилите процедури, показва средна загуба на тегло от 28% от базови линии на пациентите. 33 На 3 години след процедурата 96% от пациентите, претърпели стомашен байпас, не са имали наддаване на тегло в сравнение с 85% от пациентите, които са имали стомашна лента. Разпространението на дислипидемия е намалено и за двете групи, а разпространението на хипертония също е намалено за групата, която е имала стомашен байпас. Ремисия на диабета се наблюдава при 60% от пациентите, претърпели стомашен байпас и при 20% от пациентите, които са имали стомашна лента.

Заключение

Няма много противоречия, че затлъстяването има неврологични последици. Физиологията на нормалната човешка енергийна система и как тя се нарушава при затлъстяване и може да доведе до когнитивни нарушения е сложна и многофакторна. Метаболитният синдром, който може да включва хипертония, диабет и висок холестерол, играе роля, но не е единственият механизъм в патофизиологията на затлъстяването. Доказателствата също така показват, че затлъстяването води до излишно съхранение на мазнини във висцералната тъкан, което води до възпалителни промени и освобождаване на FFA, които са токсични за нервната система. Данните сочат, че стомашно-чревната хирургия може да подобри затлъстяването и неговите общи и неврологични усложнения, но това може да се постигне и чрез диета, упражнения и консултации, с по-малко усложнения.

Роналд Девере, д-р, FAAN

Директор
Клиника за нарушения на вкуса и обонянието
Център за болест на Алцхаймер и нарушения на паметта
Остин, Тексас

1. Зала KD, Heymsfield SB, Kemnitz JW, Klein S, Schoeller DA, Speakman JR. Енергийният баланс и неговите компоненти: последици за регулирането на телесното тегло. Am J Clin Nutr. 2012; 95: 989-994.

2. Ричард Д. Когнитивни и автономни детерминанти на енергийната хомеостаза при затлъстяване. Nature Rev Endocrinol. 201; 11: 489-501.

3. Vainik U, Dagher A, Dube L, Fellows LK. Невронни поведенчески корелати на индекса на телесна маса и хранително поведение при възрастни: системен преглед. Neurosci Biobehav Rev. 2013; 37: 279-299.

4. Castro DC и Berridge KC. Напредъкът в невробиологичната основа за „харесване“ на храната спрямо „желание“. Физиол Бехав. 2014; 136: 22-30.

5. Margolis EB, Hjelmstad GO, Fujita W, Fields HL. Директен двупосочен μ-опиоиден контрол на допаминовите неврони на средния мозък. J Neurosci. 2014; 34: 14707-14716.

6. Williams G, Bing C, Cai XJ, Harrold JA, King PJ, Liu XH. Хипоталамусът и контролът на енергийната хомеостаза: различни вериги, различни цели. Поведение на физиола. 2001; 74: 683-701.

7. Bartness TJ, Vaughan CH, Song CK. Симпатикова и сензорна инервация на кафява мастна тъкан. Int J Obes (Лондон). 2010; 34: S36-S42.

8. Friedman JM, Halaas JL. Лептин и регулирането на телесното тегло при животните. Природата. 1998; 395: 763-770.

9. Heymsfield SB, Greenberg AS, Fujioka K, et al. Рекомбинантен лептин за отслабване при затлъстели и слаби възрастни: рандомизирано контролирано проучване за повишаване на дозата. ДЖАМА. 1999; 282: 1568-1575.

10. Поле BC, Chaudhri OB, Bloom SR. Червата контролират мозъка: чревни хормони и затлъстяване. Nat Rev Endocrinol. 2010; 6: 444-453.

11. Bartness TJ, Shrestha YB, Vaughan CH, Schwartz GJ, Song CK. Контрол на сензорната и симпатиковата нервна система при липолиза на бяла мастна тъкан. Ендокринол на Mol Cell. 2010; 318: 34-43.

12. Karpe F, Dickmann JR, Frayn KN. Мастни киселини, затлъстяване, инсулинова резистентност: време за преоценка. Диабет. 2011; 60: 2441-2449

13. Anstey KJ, Cherbuin N, Budge M, Young J. BMI в средния и късния живот като риск за деменция: мета-анализ на проспективни проучвания. Затлъстяване Rev. 2011; 12: e426-37.

14. Pedditizi E, Peters R, Beckett N. Рискът от наднормено тегло/затлъстяване в средния и късния живот за развитието на деменция: системен преглед и мета-анализ на надлъжни проучвания. Възрастово стареене. 2016; 45: 14-21.

15. Whitmer RA, Gustafson DR, Barrett-Connor E, Haan MN, Gunderson EP, Yaffe K. Централно затлъстяване и повишен риск от деменция повече от три десетилетия по-късно. Неврология. 2008; 71: 1057-1064.

16. Мрак РЕ. Невропатологични промени от тип Алцхаймер при пациенти със затлъстяване в напреднала възраст. Clin Neuropathol. 2009; 28: 40-45.

17. Gustafson D, Lissner L, Bengtsson C, Björkelund C, Skoog I. 24-годишно проследяване на индекса на телесна маса и церебрална атрофия. Неврология. 2004; 63: 1876-1881.

18. Hassing LB, Dahl AK, Pedersen NL, Johansson B. Наднорменото тегло в средната възраст е свързано с по-ниска когнитивна функция 30 години по-късно: проспективно проучване с надлъжни оценки. Dement Geriatr Cogn Disord. 2010; 29: 543-552.

19. Dahl AK, Hassing LB, Fransson EI, Gatz M, Reynolds CA, Pedersen NL. Индекс на телесна маса в средната възраст и когнитивни промени в късния живот. Int J Obes (Лондон). 2013; 37: 296-302.

20. Raji CA1, Ho AJ, Parikshak NN, et al. Мозъчна структура и затлъстяване. Карта на мозъка на Hum. 2010; 31: 353-364.

21. Qizilbash N, Gregson J, Johnson ME, et al. ИТМ и риск от деменция при два милиона души за две десетилетия: ретроспективно проучване. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3: 431-436.

22. Jurdak N, Lichtenstein AH, Kanarek RB. Диета, индуцирана затлъстяване и пространствено познание при млади мъжки плъхове. Nutr Neuroscience. 2008; 11: 48-54.

23. Ledreux A, Wang X, Schultzberg M, Granholm AC, Freeman LR. Вредни ефекти от диета с високо съдържание на мазнини и висок холестерол върху паметта и маркерите на хипокампала при възрастни плъхове. Behav Brain Res. 2016; 312: 294-304.

24. Lindqvist A, Mohapel P, Bouter B, et al. Диетата с високо съдържание на мазнини уврежда неврогенезата на хипокампала при мъжки плъхове. Eur J Neurol. 2006; 13: 1385-1388.

25. Ричард Д. Когнитивни и автономни детерминанти на енергийната хомеостаза при затлъстяване. Nat Rev Endocrinol. 2015; 11: 489-501.

26. Sims-Robinson C, Bakeman A, Glasser R, Boggs J, Pacut C, Feldman EL. Ролята на стреса на ендоплазмен ретикулум в хипокампалната инсулинова резистентност Опитен неврол. 2016; 277: 261-267.

27. Horie NC, Serrao VT, Simon SS, et al. Когнитивни ефекти от умишлена загуба на тегло при възрастни хора със затлъстяване с леко когнитивно увреждане. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 1104-1112

28. Ngandu T, Lehtisalo J, Solomon A, et al. Двугодишна мултидомейна интервенция на диета, упражнения, когнитивно обучение и мониториране на съдовия риск спрямо контрол за предотвратяване на когнитивния спад при рискови възрастни хора: рандомизирано контролно проучване. Лансет. 2015; 385: 2255-2263.

29. Johnson LA, Zuloaga KL, Kugelman TL, et al. Подобряване на свързаните с метаболитния синдром когнитивни нарушения при мишки чрез намаляване на съдържанието на мазнини в храната или вливане на недиабетна плазма. EBioMedicine. 2016; 3: 26-42.

30. Sjostrom L, Peltonen M, Jacobson P, et al. Бариатрична хирургия и дългосрочни сърдечно-съдови събития. ДЖАМА. 2012; 307: 56-65.

31. Miller LA, Crosby RD, Galioto R, et al. Пациентите с бариатрична хирургия показват подобрена функция на паметта 12 месеца след операцията. Obes Surg. 2013; 23: 1527-1535.

32. Ghanim H, Monte SV, Sia CL, et al. Намаляване на възпалението и експресията на амилоиден предшественик протеин и други протеини, свързани с болестта на Алцхаймер след операция на стомашен байпас. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 1197-1201.

33. Shubeck S, Dimick JB, Telem DA. Дългосрочни резултати след бариатрична хирургия. ДЖАМА. 2018; 319: 302-303.

34. Jakobsen GS, Smastuen MC, Sandbu R, et al. Асоциация на бариатрична хирургия срещу лечение на затлъстяване с дългосрочни медицински усложнения и свързани със затлъстяването съпътстващи заболявания. ДЖАМА. 2018; 319: 291-301.