Резюме

ОБЕКТИВЕН—Да се ​​оцени безопасността и ефективността на розиглитазон при лечението на пациенти с наднормено тегло с диабет тип 1.

върху

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА—Общо 50 възрастни пациенти с диабет тип 1 с изходен ИТМ ≥27 kg/m 2 бяха произволно разпределени по двойно-сляп начин да приемат инсулин и плацебо (n = 25) или инсулин и розиглитазон 4 mg два пъти дневно (n = 25) за период от 8 месеца. Инсулиновият режим и дозировката бяха променени при всички пациенти, за да се постигне почти нормален гликемичен контрол.

РЕЗУЛТАТИ- И в двете групи се наблюдава значително намаляване на нивото на HbA1c (A1C) (розиглитазон: 7,9 ± 1,3 до 6,9 ± 0,7%, P 2, доза инсулин> 35 единици на ден и нормална чернодробна, бъбречна и сърдечна функция. критериите за включване бяха разпределени на случаен принцип по двойно сляп начин на розиглитазон 4 mg два пъти дневно или плацебо по една таблетка два пъти дневно. Таблетките розиглитазон и плацебо, идентични на външен вид, бяха разпределени от фармацевта в Службата за клинични изпитвания в Университета на Тексас, Югозападен Медицински център. Рандомизационните кодове се съхраняват в Службата за клинични изпитвания до приключване на проучването. Дозата на инсулина и/или режимът се променят при необходимост при всички субекти в опит да се постигнат нормални нива на глюкоза в плазмата и A1C и да се минимизират епизодите хипогликемия.

Субектите са били наблюдавани на всеки две седмици през първия месец на лечението, веднъж на втория месец от лечението и на всеки два месеца след това, за общо 32 седмици на наблюдение. Рядко се срещаха контакти между здравните екипи между посещенията и те бяха инициирани от субектите. Пълна медицинска история, физически прегледи, измервания на талията и тазобедрената става, 3-дневни записи на храна и нива на микроалбумин в урината бяха определени в началото и в края на изследването. Нивата на липидите и липопротеините на гладно, плазмените нива на глюкоза на гладно, серумните химикали, нивата на хемоглоблин и хематокрит и концентрациите на С-пептид са получени на изходно ниво, седмица 16 и в края на проучването (седмица 32). Тестове за чернодробна функция, телесно тегло, кръвно налягане и нива на А1С се получават при всяко посещение.

Субектите бяха помолени да проверяват нивата на глюкозата си в плазмата поне четири пъти дневно. Гликемичният контрол, толерантността към назначеното лечение и честотата на хипогликемията се оценяват при всяко посещение. Субектите бяха насърчавани да поддържат изходни нива на хранителен прием и физическа активност през цялото проучване. Информирано съгласие бе получено от всички субекти след одобрение от институционалния съвет за преглед на университета.

Интервенция

По време на рандомизационното посещение на пациентите се дава или плацебо, или розиглитазон 4 mg два пъти дневно. Дозата на инсулина е модифицирана при необходимост при всички пациенти в опит да се постигне нормален гликемичен контрол. При всяко посещение на клиника нивата на глюкоза в плазмата се изтеглят от глюкомера на пациента на компютъра; всички пациенти са използвали глюкомер, който съхранява показанията на плазмената глюкоза, както и датата и часа на получаване на показанията.

Честотата на хипогликемията се определя от броя на показанията на плазмената глюкоза, съхранявани в уреда на пациента, които са 2 = 0,703). Изходното ниво на А1С също е най-значимият предиктор за подобрение на А1С в групата, лекувана с розиглитазон. Въпреки това, когато изходното ниво на A1C беше премахнато от модела, изходният ИТМ (P = 0,001), общата дневна доза инсулин (P = 0,001), общият холестерол (P = 0,003), HDL холестеролът (P = 0,001) и LDL холестеролът (P = 0,03) са значими предиктори за подобряване на нивото на А1С при пациенти, лекувани с розиглитазон (r 2 = 0,730). Това не беше така в групата на плацебо. Нито съотношението на талията към тазобедрената става, нито систолното или диастоличното кръвно налягане не са свързани с промяна в нивото на А1С и в двете групи. Честотата на самостоятелно изследване на глюкозата също не е важен предиктор за подобрен A1C при тези, лекувани с розиглитазон.

Субекти, лекувани с розиглитазон с ИТМ ≥30 kg/m 2 (n = 16, среден ИТМ 35,2 ± 5,4 kg/m 2), са имали значително по-големи подобрения в A1C (-1,4 ± 1,2%) и общия холестерол (-18,2 ± 31,6 mg/dl) нива в сравнение с лекувани с розиглитазон пациенти с ИТМ 2 (среден ИТМ 28,4 ± 0,7 kg/m 2; A1C −0,4 ± 0,5% и общ холестерол + 13,8 ± 31,6 mg/dl, P 2) (Фиг. 1) . Това не се е случило при субекти, приемащи плацебо, въпреки че изходните нива на А1С не са се различавали между групите (розиглитазон 8,1 ± 1,5% спрямо плацебо 7,9 ± 0,9% при ИТМ ≥30 kg/m 2). Нивото на A1C се подобрява с 0,64 ± 1,2% при лекувани с плацебо пациенти с ИТМ ≥30 kg/m 2 (n = 12; среден ИТМ 33,9 ± 1,8 kg/m 2) в сравнение с 0,67 ± 0,7% при тези с ИТМ 2 (среден ИТМ 28,5 ± 0,18 kg/m 2). Нивата на холестерола са по същество непроменени при лекуваните с плацебо пациенти, независимо от изходния ИТМ.

Средните нива на кръвната захар на гладно бяха малко по-подобрени в групата, лекувана с розиглитазон по средата на проучването (16-та седмица), приближавайки се до значимост (розиглитазон: 172,6 ± 68,3 до 139,3 ± 67,9 mg/dl изходно ниво спрямо 16-та седмица; плацебо: 185,8 ± 90,6 до 177,6 ± 66,1 mg/dl; P = 0,51). До края на проучването обаче нивата на глюкоза на гладно не се различават значително от изходното ниво, нито се различават между групите.

Използваните инсулинови схеми не се различават между лечебните групи в началото или в края на проучването. На изходно ниво групата, лекувана с розиглитазон, се състои от 10 субекта, които са използвали инсулинова помпа, 10 субекта, които са използвали три или четири дневни инжекции с инсулин с инсулин с дълго или средно действие в комбинация с инсулин с бързо или кратко действие, и 5 субекта които са използвали инсулин два пъти дневно. Групата, назначена за плацебо, се състои от 7 субекта, които са използвали инсулинова помпа, 15 субекта, които са използвали три до четири инжекции инсулин дневно, и 3, които са използвали инсулин два пъти дневно. До края на проучването никой от субектите не е използвал инсулин два пъти дневно и два пъти повече субекти и в двете групи са използвали инсулин гларжин, за да задоволят основните си нужди от инсулин (32% от пациентите). Също така, ∼60% от всички субекти са използвали бързодействащ инсулин в началото (срещу краткодействащ инсулин), а ∼80% са използвали бързодействащ инсулин до края на проучването. Субектите, използващи инсулинова помпа терапия или многократни ежедневни инжекции на инсулин на изходно ниво, са останали на това лечение през целия курс на проучването.

Общата дневна доза инсулин се увеличава в групата, назначена на плацебо (74,0 ± 33,8 единици на изходно ниво срещу 82,0 ± 48,9 на 32-та седмица, Р 2 (+12,3 ± 24,2 единици/ден), което значително се различава от намаляването на нуждите от инсулин в субекти, лекувани с розиглитазон с изходен ИТМ ≥30 kg/m 2 (-5,7 ± 21,4 единици/ден; розиглитазон спрямо плацебо P 2, са имали значително намаляване на нуждите от инсулин на 32 седмица (-0,10 ± 0,16 единици · kg -1) ден -1) в сравнение с лекувани с розиглитазон субекти с изходен ИТМ 2 (+0.03 ± 0.05 единици · kg -1 - ден -1, P 2 (+0.07 ± 0.19 единици · kg -1 - ден -1, P = 0.02 ).

Въпреки че пациентите с диабет тип 1 с наднормено тегло, лекувани с розиглитазон, са имали значително подобрение в средното ниво на A1C, като същевременно са намалили общата си дневна доза инсулин, намаленията в нивото на A1C (от 7,9 на 6,9%) и общата дневна доза инсулин (-3,0%) са били не толкова изразени, както сме виждали в предишни проучвания, включващи диабет тип 2. Когато комбинирахме троглитазон с инсулинова терапия при пациенти с диабет тип 2, нивата на А1С се подобриха от 8,5 на 6,4% с 13% намаление на дозата инсулин (18). Повишеният риск от хипогликемия при диабет тип 1 може да бъде основната пречка, предотвратяваща по-дълбокия ефект на понижаване на кръвната глюкоза на розиглитазон при тези индивиди. В това проучване пациентите с диабет тип 1, приемащи розиглитазон, са имали значително повече показания на плазмената глюкоза. Следователно не е известно дали метформин в комбинация с инсулин при наднормено тегло (ИТМ ≥30 kg/m 2) пациенти с диабет тип 1 би довел до подобрен гликемичен контрол без наддаване на тегло.

По време на проучването пациентите, лекувани с розиглитазон, са имали значително подобрение на систолното и диастоличното кръвно налягане. Не се наблюдава промяна в кръвното налягане при пациенти, приемащи плацебо. Въпреки че групата, назначена за лечение с розиглитазон, е имала по-високо изходно систолично кръвно налягане от групата, назначена за плацебо, изходното диастолично кръвно налягане е сходно между групите. По този начин, въпреки че проучването не е предназначено да оцени въздействието на розиглитазон върху кръвното налягане, изглежда, че розиглитазон е имал благоприятен ефект. Хипертонията е била лекувана агресивно при всички пациенти и не е имало различия между групите по отношение на анамнезата за хипертония на изходно ниво, броя на пациентите, лекувани от хипертония в началото, или броя на пациентите, на които са били предписани увеличени дози и/или допълнителни класове на антихипертензивни лекарства.