1 отдел за психично здраве, област 24, ASL Napoli 1 Centro, Molosiglio, Via Acton, 80145 Napoli, Италия

лечението

2 Катедра по фармация, Университет в Салерно, Via Ponte Don Melillo, 84084 Fisciano, Салерно, Италия

Резюме

Хранителните разстройства (DCA) са сложни системни заболявания с голямо социално въздействие, които са склонни да станат хронични със значителни медицински и психиатрични съпътстващи заболявания. Данните от литературата показват, че има добри доказателства, които предполагат използването на SSRIs, особено при високи дози флуоксетин, при лечението на BN, намалявайки както кризата на преяждане, която явленията компенсира, така и намаляването на епизодите на преяждане при пациенти с BED в краткосрочен. Също така, топираматът (AED) показа добра ефективност при намаляване на честотата и големината на епизодите на преяждане с намаляване на телесното тегло, както в BN, който е в терапията на BED. Към днешна дата скромните данни подкрепят използването на ниски дози антипсихотици от второ поколение в опит да се намали създаването на поляризирано тегло и форми на тялото, обсесивния компонент и тревожността при пациенти с АН. Данните в литературата за дългосрочно медикаментозно лечение на хранителни разстройства са все още много скромни. Важно е да се помни, че фармакотерапията обаче има забележителна ефикасност при лечението на психиатрични разстройства, които се появяват при съпътстващи заболявания с хранителни разстройства, като разстройства на настроението, тревожност, безсъние и обсесивно-компулсивни личностни разстройства и поведение.

1. Въведение

Хранителните разстройства (ED) включват няколко патологични състояния като анорексия (AN), булимия (BN), разстройство на преяждането (BED) и хранителни разстройства, които не са посочени по друг начин [1]. DCA са важни заболявания с голямо социално въздействие, засягащи предимно по-младите членове на населението с клиничен ход, характеризиращ се с чести обостряния или рецидиви, склонни да станат хронични, значителни последици от медицински и психиатрични съпътстващи заболявания, които правят тези заболявания сред най-изтощителните и фатални в психиатрията [2].

Понастоящем разпространението на тези заболявания през целия живот се оценява на 0,6% за AN, 1% за BN и около 3% за BED [3]. Лечението на DCA е по същество многоизмерно и включва психотерапия, хранителна рехабилитация и медикаментозно лечение, както за контролиране на основните симптоми на DCA, така и за лечение на чести психиатрични съпътстващи заболявания, изключително чести при тази група патологии [4].

По принцип всички лекарства, въведени в клиниката, бяха тествани в опит да се лекуват клиничните прояви на хранителни разстройства, макар и често с противоречиви резултати. Наред с други въпроси, важно е да се отбележи, че с изключение на флуоксетин за лечение на булимия нерва (БН), в днешно време нито едно лекарство не е одобрено от националните и международни регулаторни агенции за лечение на хранителни разстройства. Въпреки че DCA има справедливо въздействие върху населението, особено при юношите и младежите, скромните констатации са основани на факти литература за фармакологичното лечение на хранителни разстройства и практически не съществуват по отношение на лечението на деца и юноши. Освен това международните насоки за фармакологично лечение на хранителни разстройства са много малко [5–7].

Целта на този преглед е фокусирана върху употребата на лекарства (антипсихотици, антидепресанти, стабилизатори на настроението, затлъстяване и селективни инхибитори на обратното захващане на норепинефрин) при лечението на хранителни разстройства.

2. Антипсихотици

Антипсихотичните лекарства (AP) се използват, макар и с повишено внимание, при лечението на АН. Действието на AP е фокусирано основно върху взаимодействието на допаминовата и серотониновата системи и често те повишават апетита и наддаването на тегло при пациенти с големи психиатрични разстройства, например шизофрения или биполярно разстройство [8]. Парадоксално е, че при АН AP не са особено полезни за възстановяване на теглото [9], но се използват за намаляване на други симптоми, присъстващи в АН, като промяна на изображението на тялото, дизайн, патологично фокусиран върху теглото и храната, страх от напълняване, обсесивно-компулсивен симптоми, псевдохалюцинации и намаляване на иперауза и възбуда [10].

Антипсихотиците от първо поколение (FGA), пимозид и сулпирид, в няколко рандомизирани, плацебо контролирани проучвания (RCT) не са показали достатъчен капацитет, за да благоприятстват наддаването на тегло [11], докато антипсихотиците от второ поколение (SGA) са се оказали по-полезни в по-специално оланзапин, антагонист D2/5HT2 [12]. Мондрати и др. [13], в малка извадка от пациенти с АН, сравнява оланзапин (10 mg/ден) с хлорпромазин (50 mg/ден), показвайки нетна ефективност на оланзапин за намаляване на „анорексичните преживявания“.

Brambilla et al. [14] при пациенти с нервна анорексия, лекувани с когнитивно-поведенческа терапия (CBT), сравняват ниски дози оланзапин (2,5 mg/ден през първия месец и след това 5 mg/ден в продължение на два месеца) с плацебо при 30 амбулаторни пациенти. Групата, лекувана с оланзапин, съобщава за по-голямо нарастване на теглото и значително намаляване на симптомите на депресия и агресия, но само при пациенти с пречистване от AN. Bissada и сътр. [15] сравнява оланзапин с плацебо за период от 10 седмици в група от 34 пациенти с АН. Групата, лекувана с оланзапин, е показала по-висока степен на възстановяване на наддаване на тегло и подобрение на обсесивно-компулсивните симптоми, измерена от рейтинга на обсесивно-компулсивната скала на Yale-Brown (YBOCS). Други SGA, като рисперидон, кветиапин, арипипразол и зипразидон, не са широко изследвани в RTC проучване като оланзапин при лечението на АН [16].

Тези няколко RTC проучвания предполагат възможна роля на SGA за намаляване на психиатричните симптоми, свързани с АН, и за насърчаване на възстановяването на теглото, но тези лекарства не се приемат лесно сред анорексиците, които го живеят като особено натрапчиво и принудително уважение на личността им. В допълнение, възможните нежелани реакции, като екстрапирамидни симптоми и удължаване на QT интервала, ги правят опасни за употреба при немощни пациенти, с поднормено тегло и с възможни електролитни дисбаланси, тъй като са анорексични. В момента основните международни насоки [5–7] отговарят на използването на SGA сред вторичните възможности. Няма контролирани проучвания за употребата на антипсихотици при лечението на BN и BED и има различни редове доказателства, че SGA може да предизвика или влоши кризата на преяждане при пациенти с хранителни разстройства, както и при психотични пациенти при лечение [17].

3. Антидепресанти

Използването на антидепресанти (AD) при лечението на DCA изглежда разумно не само по отношение на високите нива на коморбидност (над 50%) с депресия на настроението при тези конкретни пациенти [18], но също така и за подчертаното участие в генезиса на хранителни разстройства, на някои невротрансмитери като серотонин и норепинефрин [19].

Ефективността на AD, както на трициклични (TCA), така и на най-новите инхибитори на обратното поемане на серотонин (SSRIs), при възстановяване на теглото при пациенти с АН определено не е много значима. TCA в малкото литература за RTC [20] не показва значителни ползи в сравнение с плацебо. В допълнение, възможните нежелани реакции върху сърдечно-съдовата система на TCA значително ще ограничат тяхната употреба при пациенти с нервна анорексия. Също така SSRIs, в някои RCT [21] с флуоксетин са показали малка ефективност при насърчаване на възстановяването на теглото при пациенти с анорексия. Предполага се, че липсата на ефикасност на серотонинергичните лекарства в острата фаза на АН е умерена по отношение на приема на триптофан, предшественик на серотонина, с електрозахранването. В допълнение, Kaye [22] предполага, че ще има лош отговор на AD, тъй като гладуването причинява неблагоприятен ефект върху 5HT1a рецепторите и концентрацията на извънклетъчния серотонин.

За разлика от това, няколко RTC проучвания, систематични прегледи и мета-анализи демонстрират ефективността на AD, включително TCA, SSRI, SNRI и инхибитори на моноаминооксидазата (MAOI) при лечението на BN, за способността им да намалят кризата от преяждане ядене, прочистване на явленията и подобряване на настроението и безпокойството [23]. Макар и доста ефективни, както MAOI, така и особено TCA, в клиничната употреба не се препоръчват за чести и важни нежелани събития, свързани с тяхната употреба. По отношение на SSRIs, различни проучвания показват не само ефективността при намаляване на основните симптоми на BN, но и значителната безопасност при тяхното използване; основни притеснения доказателства флуоксетин, циталопрам, сертралин и флувоксамин [24-26]. Средно ефективната доза SSRI при лечението на BN е по-висока от дозите, използвани при лечението на депресия [10].

Флуоксетинът е най-изследваната молекула между SSRI. Голямо многоцентрово проучване, сравняващо флуоксетин с плацебо в доза 60 mg/ден, превъзхожда плацебо при намаляване на кризата (67% срещу 33%) и феноменът на продухване (56% срещу 5%) (флуоксетин BN съвместна изследователска група, 1992 г. ). По-специално трябва да се помни, че по това време флуоксетинът е единственото лекарство, одобрено от FDA за лечение на БН, в доза от 60 mg/ден.

Тъй като BN е хронично заболяване с чести рецидиви по време на заболяването, проучванията за кратки периоди имат ограничена клинична стойност. За съжаление, повечето от доказателствата за ефикасност са фокусирани върху опити с продължителност няколко месеца, дори и за ниското съответствие с лекарства от този тип пациенти [27]. Проучването RTC с по-голяма продължителност на наблюдение, 58 седмици, демонстрира ефикасността на флуоксетин, в сравнение с плацебо, не само при намаляване на епизодите на преяждане и прочистване, обсесивно-компулсивните симптоми, но и при намаляване на честотата на рецидиви, дори въпреки че степента на износване е висока, 83% от пациентите, лекувани с флуоксетин, в сравнение с 92% при плацебо [28].

AD също се оказа полезен при лечението на разстройство от преяждане (BED), както намаляващо

честота на припадъци и подобряване на симптомите на депресия и тревожност, често присъстващи в BED. Два метаанализа [29, 30], които заедно включват повече от 600 пациенти с BED, показват, че лечението със SSRIs благоприятства, в сравнение с плацебо, значително намаляване на кризата с преяждане. Същите мета-анализи обаче съобщават за умерен ефект на използваните SSRIs в сравнение с плацебо при намаляване на телесното тегло на пациентите. Дори дулоксетин, АД с инхибитор на обратното захващане на действието както на серотонин, така и на норадреналин (SNRI), показа в скорошно рандомизирано контролирано проучване на 40 пациенти с BED способността да намалява както честотата на кризата, телесното тегло, така и депресивните симптоми [31].

Друго лекарство, действащо подобно на AD, сибутрамин, затлъстяване и антипоглъщане на серотонин и норепинефрин, е показало в две RCT [32, 33] значителен ефект при намаляване както на кризата, така и на телесното тегло в сравнение с плацебо. През последните години, поради възможната поява на неблагоприятно сърдечно-съдово естество, сибутраминът е изтеглен от европейския и американския пазар. Сред различните АД бупропионът изглежда противопоказан при лечението на BN и BED поради възможния риск от предизвикване на гърчове [34].

4. Стабилизатори на настроението

През последните години многобройни проучвания предполагат използването на различни антиепилептични лекарства (AED) при лечението на някои форми на DCA. В основата на тези съображения стоят различни причини. Установено е, че AED са полезни при лечението на различни психиатрични разстройства, свързани с хранителни разстройства, като биполярно разстройство, главоболие, тревожни разстройства, личностни разстройства и злоупотреба с вещества. В допълнение, много лекарства с антиепилептик взаимодействат с различни нервни системи, участващи в регулирането на апетита и теглото, нищо подобно на системите глутаматергична, GABAergic, серотонергична, допаминергична и невропептид Y [35, 36]. Например, валпроат и прегабалин са свързани с повишен апетит и последващо наддаване на тегло, тъй като топирамат, зонисамид и феналбато са свързани с намален апетит и намаляване на теглото [37].

Доказано е, че топираматът притежава широк спектър от действия като ядене на антибинге, антипрочистване и насърчаване на загуба на тегло и следователно може да се използва при лечението както на BN, така и на BED. Две контролирани проучвания съобщават, че употребата на топирамат при лечението на BN предизвиква значително намаляване на кризата на преяждане и прочистване. В първата, със средна доза топирамат 100 mg/ден, дните, отбелязани с криза на преяждане и прочистване, са намалени с 44,8% при пациенти, лекувани с топирамат, в сравнение с 10% при тези, които са получавали плацебо [38, 39]. Във втория топирамат средната доза от 250 mg/ден предизвиква значително намаляване на честотата на преяждане и прочистване, телесно тегло и стойности UUкъм здравното проучване SF 36 [40].

По отношение на лечението на BED, най-обширното проучване, многоцентрово рандомизирано контролирано и с над 407 пациенти, проследявани в продължение на 16 седмици, съобщава, че топирамат в доза от крайната средна доза от 300 mg/ден предизвиква значително намаляване на честотата на запои значителна загуба на тегло (

) и подобряване на психиатричната коморбидност [41].

Топирамат обаче има някои важни нежелани събития, които трябва да бъдат взети предвид в общата клинична практика, тъй като може да предизвика намаляване на мнемоничните способности, объркване, умора и нарушена концентрация [36].

Zonisamide, заедно с CBT, се оказа полезен при лечението на BED, свързано със затлъстяване, в отворено проучване с едногодишна продължителност от 52 пациенти, с намаляване на проявите на преяждане и загуба на тегло [42], въпреки че представя по същество същия профил на нежелани събития на топирамат.

5. Лекарства против затлъстяване

Доказано е, че орлистатът, инхибитор на стомашно-чревни липази, е полезен за намаляване, макар и умерено, на симптомите на преяждане и улеснява намаляването на теглото при пациенти с BED. При доза от 120 mg × 3, във връзка с леко хипокалорична диета, доведе до намаляване на теглото със 7,4% в сравнение с 2,3% от плацебо за 24 седмици лечение и броят на кризата не е намалял толкова значително в сравнение с плацебо [43].

6. Лекарства, действащи като селективни инхибитори на транспортния механизъм на пресинаптичния норадреналин

Атомоксетинът е оценен в контролирано проучване с продължителност 10 седмици при 40 пациенти, страдащи от BED, средната крайна доза от 100 mg/ден. Атомоксетинът в сравнение с плацебо доведе до по-голямо намаляване на кризата, глада и телесното тегло. Най-честите нежелани събития, възникващи при атомоксетин, са сухота в устата, гадене, безсъние, нервност, главоболие и световъртеж [44].

7. Заключения

Фармакотерапията на хранителните разстройства на теория трябва не само да предизвика ремисия на основните симптоми в острата фаза на заболяването, но също така да предотврати рецидив с течение на времето и да бъде ефективна при лечението на чести психиатрични съпътстващи заболявания. В момента няма ефективни лекарства с всички тези клинични характеристики. Малко доказателства в литературата се основават на рандомизирани контролирани проучвания. Наличните RCT, както описахме, показват значителни ограничения по отношение на размера на изследваните групи пациенти и периодите на наблюдение, рядко надвишаващи 12 месеца. Пациентите с хранителни разстройства, особено пациенти с нервна анорексия, често живеят натрапчиво, агресивно и неконтролируемо с медикаментозното лечение. Възможните странични ефекти на лекарствата и органичните съпътстващи заболявания, често присъстващи при тези пациенти, значително намаляват дългосрочното спазване на лекарственото лечение. Следователно броят на отпадналите в клиничните проучвания е значително висок.

Друг критичен въпрос е липсата на ясна стандартизация на дозата; в повечето от RCTs в литературата има голяма променливост в дозировката на същата патология. Тези доказателства са свързани и с особената крехкост на отделните пациенти във връзка с условията на недохранване, които могат да доведат до промени във фармакокинетиката и фармакодинамиката на използваните молекули, излагайки ги повече на възможни нежелани събития [8].

По принцип психотерапиите, като CBT или семейна терапия, остават предпочитаното лечение при лечение на хранителни разстройства, но възможностите, предлагани от лекарствената терапия, имат важна роля при някои специфични хранителни разстройства. Добрите редици доказателства в литературата предполагат използването на SSRIs, особено при високи дози флуоксетин при лечение на BN и за намаляване на епизодите на преяждане при пациенти с BED в краткосрочен план, докато все още има малко данни за ефикасността за периоди над 54 седмици. Различни проучвания показват, че лечението със SSRIs повишава ефективността на CBT върху основните симптоми на BN и BED.

Дори за топирамат (AED) има дискретни доказателства за ефективност при намаляване на честотата и величината на епизодите на преяждане с намаляване на телесното тегло, както в BN, така и в BED терапията. Към днешна дата малко данни подкрепят използването на ниски дози антипсихотици от второ поколение в опит да се намали дизайнът, фокусиран върху теглото и формите, обсесивния компонент и безпокойството при пациенти с анорексия. И накрая, трябва да помним, че в момента само флуоксетин е разрешен от регулаторните органи за лечение на BN и няма лекарства за лечение на AN или BED.

Медикаментозната терапия обаче има забележителна ефикасност при лечението на психиатрични разстройства, които се появяват при съпътстващи заболявания с хранителни разстройства, като разстройства на настроението, тревожност, безсъние и обсесивно-компулсивни, личностни разстройства и поведение.

В заключение можем да заявим, че през последните десетилетия е постигнат значителен напредък в изследванията на лекарствената терапия при лечението на хранителни разстройства. Съществуват обаче необходими методологични подобрения, които включват оценки на резултатите не само на теглото, хранителното поведение и явленията на прочистване, но и оценки на промените в основните психологически и когнитивни. Освен това ще бъдат необходими мащабни опити и периоди на наблюдение, достатъчно дълги, за да се изследват комбинации от лечения (психотерапия и фармакотерапия) при пациенти с тежки състояния на недохранване и съпътстващи заболявания [12].

Следователно лекарствата все още имат ограничена роля, която не е решаваща или достатъчна при лечението на хранителни разстройства. Те обаче са ценна помощ и много изследвания са показали тяхната полезност. При лечението на хранителни разстройства е необходимо, както и в други области на психиатрията, сътрудник, за всеки отделен случай, най-добрата лекарствена терапия с най-подходящото психотерапевтично лечение, изготвяне от време на време, интервенционна стратегия като функция от вида на патологията (диагностични показатели) и индивидуални характеристики на пациента (клинични показатели) [45, 46].

В момента е ясно, че са необходими все по-обширни контролирани проучвания, за да се изясни по-добре кое конкретно лекарство или комбинации от лекарства могат да бъдат полезни за конкретни подгрупи пациенти, страдащи от различни видове хранителни разстройства.

Препратки