Изследователи от Вашингтонския университет и болниците за деца на Shriners са разработили генна терапия, която при първоначални in vivo тестове намалява тежестта на остеоартрит (ОА) при мишки, помага на лекуваните животни да изграждат значителна мускулна маса и също така им пречи да напълняват, дори при хранене с диета с високо съдържание на мазнини (HFD). Животните, на които е даден аденоасоцииран вирус (AAV), базиран на вектор, кодиращ гена за фолистатин, също са по-малко чувствителни към свързана с остеоартрит болка и демонстрират сърдечно-съдови ползи. Екипът предполага, че техният подход за генна терапия може да доведе до разработването на нови стратегии за лечение на ОА, но също така потенциално за затлъстяване и свързаните с него метаболитни състояния и разстройства на мускулното разхищение.

мишки

„Затлъстяването е най-честият рисков фактор за остеоартрит“, казва старши изследовател Фаршид Гилак, доктор по медицина, професор по ортопедична хирургия Милдред Б. Саймън и директор на изследванията в детските болници за деца в Сейнт Луис. „Наднорменото тегло може да попречи на способността на човек да спортува и да се възползва напълно от физическата терапия. Тук идентифицирахме начин да използваме генна терапия за бързо изграждане на мускули. Той имаше силен ефект върху мишките и поддържаше теглото им под контрол, което предполага, че подобен подход може да бъде ефективен срещу артрит, особено в случаите на болестно затлъстяване. "

Остеоартритът се характеризира с дегенерация на хрущяла, възпаление на ставите и ремоделиране на костите, обясняват авторите. Понастоящем няма налични лечения за модифициране на заболяването, но затлъстяването е известен ключов рисков фактор. „Предишни проучвания показват, че затлъстяването и хранителните мастни киселини (ФА) играят критична роля в развитието на ОА, а метаболитната дисфункция, вторична за затлъстяването, вероятно ще бъде основен рисков фактор за ОА.“

Често се препоръчват упражнения и физическа терапия, за да се помогне на хората, които имат артрит, заедно със загуба на тегло, ако е уместно. Упражненията и физическата терапия могат да укрепят мускулите - полза, която също може да намали болката в ставите. Но изграждането на мускулна маса и сила може да отнеме месеци и упражненията може да са трудни за пациенти, страдащи от болки в ставите, свързани с остеоартрит, и особено за възрастни хора с наднормено тегло. „По този начин насоченото фармакологично или генетично инхибиране на мускулно-регулаторните молекули като миостатин осигурява обещаващ подход за подобряване на здравето на мускулния метаболизъм чрез повишаване на глюкозния толеранс и повишаване на мускулната маса при гризачи и хора.“

Един потенциален подход може да се съсредоточи върху фолистатин (FST), протеин, който се свързва с миостатин, който участва в модулирането на скелетната мускулна маса и действа, за да поддържа мускулния растеж под контрол. „FST, протеин, който свързва миостатин и активин, може да има потенциал да засили мускулното образуване, като същевременно инхибира възпалението“, предполага екипът. „В контекста на OA, ние предполагаме, че доставката на FST, използвайки подход на генна терапия, има многофакторен терапевтичен потенциал чрез своето влияние върху мускулния растеж чрез инхибиране на активността на миостатина.“ Екипът разсъждава, че използването на генна терапия за задействане на свръхекспресия на FST при затлъстели мишки може реално да увеличи мускулната маса, да смекчи свързаното със затлъстяването метаболитно възпаление и да задържи ОА.

За да проучат това допълнително, изследователите, включително първият автор д-р Руханг Танг, старши учен в лабораторията на Guilak, прилагат единична доза от AAV вектор, носещ гена за FST, на осемседмични мишки, хранени с нормална диета, и при животни, хранени с високо съдържание на мазнини.

Резултатите показват, че мускулната маса се е удвоила повече от два пъти при животни, които са получили генната терапия на възраст от осем седмици, а тяхната сила също се е удвоила почти без допълнителни упражнения и дори когато са продължили да се хранят с високо съдържание на мазнини. Мишките също са имали по-малко увреждане на хрущяла, свързано с остеоартрит, причинен от нараняване, по-малък брой възпалителни клетки и протеини в ставите им, по-малко метаболитни проблеми и по-здрави сърца и кръвоносни съдове, отколкото съседите, които не са получили генната терапия. В допълнение лечението предотвратява затлъстяването, дори когато мишките се хранят с изключително мазнини и лекуваните животни са значително по-малко чувствителни към болка. „Нашите резултати показват, че доставката на FST намалява чувствителността към болка в ОА ставите, критичен аспект на клиничната ОА“, пишат авторите.

„Нашите открития показват, че еднократно инжектиране на AAV-медиирана FST генна терапия подобрява системната метаболитна дисфункция и смекчава свързаната с ОА дегенерация на хрущяла, синовиалното възпаление и ремоделирането на костите, настъпващи с нараняване на ставите и HFD“, заявиха те. „FST генната терапия показа безброй забележителни благоприятни ефекти върху дегенерацията на ставите след нараняване на ставите, като същевременно смекчава предизвиканото от HFD затлъстяване.“

Едно потенциално безпокойство беше, че мускулният растеж, предизвикан от генната терапия, може също да доведе до сърдечна хипертрофия, при която стените на сърцето се удебелят. Но резултатите от друга страна показват, че сърдечната функция при лекуваните мишки се подобрява, както и сърдечно-съдовото здраве като цяло. „В допълнение към тези ефекти на скелетните мускули, открихме, че FST генната терапия нормализира много от вредните промени на HFD върху сърдечната функция, без да причинява хипертрофия“, отбелязват още изследователите.

Въпреки че ще са необходими по-дългосрочни проучвания за определяне на безопасността на този тип генна терапия, стратегията може да бъде особено полезна за пациенти със състояния като мускулна дистрофия, които затрудняват изграждането на нови мускули. „Тъй като генната терапия на AAV показва отличен профил на безопасност и в момента е в клинични изпитвания за редица състояния, такъв подход може да позволи разработването на терапевтични стратегии не само за ОА, но и в по-широк план за затлъстяването и свързаните с него метаболитни състояния, включително заболявания на загуба на мускули “, заключават учените.

Междувременно Гуилак, който също така ръководи Центъра за регенеративна медицина във Вашингтонския университет и е професор по биомедицинско инженерство и биология на развитието, каза, че по-традиционните методи за укрепване на мускулите, като вдигане на тежести или физическа терапия, остават на първа линия за лечение на пациенти с остеоартрит.

„Нещо подобно може да отнеме години, за да се развие, но ние сме развълнувани от перспективите му за намаляване на увреждането на ставите, свързани с остеоартрит, както и евентуално полезно при екстремни случаи на затлъстяване“, каза той.