Тестът за орален глюкозен толеранс е стандартен скринингов тест за гестационен захарен диабет (GDM); изисква обаче гладуване през нощта и три отделни кръвни теста за 2 часа, често се понася лошо от бременни жени и е трудоемко, добавяйки допълнителна тежест към пренапрегнатата здравна система.

гликозилиран

Гликозилираният хемоглобин (HbA1c) е прост, единичен тест на гладно, който може да даде представа за гестационния диабет.

Нашето проучване върху 480 бременни жени предполага, че HbA1c може да бъде полезен инструмент за скрининг за GDM.

Диагнозата GDM ще бъде пропусната при малко пациенти, като се използва HbA1c като скринингов инструмент.

Основният ефект върху HbA1c обикновено се наблюдава през последните 4-8 седмици от възрастта на червените кръвни клетки. По този начин трябва да се тълкува с повишено внимание при откриване на нова диагноза GDM.

Въведение

Бременностите, засегнати от гестационен захарен диабет (GDM), са изложени на риск от развитие на редица сериозни акушерски усложнения като аномалии на феталния растеж, дистоция на рамото, раждане при раждане, недоносеност и повишена честота на Цезарово сечение, както и да имат дългосрочни последици за кладенеца -бъдване на майката и бебето.1 Рискът от неблагоприятни перинатални и майчини резултати е право пропорционален на степента на хипергликемия, с линейна връзка между майчината глюкоза и различни неонатални резултати.1–2

Настоящият процес на скрининг, използвайки ревизираните насоки на Australasian Diabetes in Pregnancy Society (ADIPS), публикувани през 2013 г. въз основа на критериите на Международната асоциация на изследователските групи за диабет и бременност (IADPSG), доведе до увеличаване на откритата честота на GDM в австралийското население от 6–8% до 13% .2 Насоките препоръчват 75 g перорален тест за глюкозен толеранс (OGTT) при бременност 24–28 седмици за всички бременни жени.

OGTT обаче е тромав тест, който отнема много време, изисква много труд и често се понася лошо от бременни жени. Пациентът трябва да е на гладно, да седи повече от 2 часа и да има поне три венепункции. Гравидата е склонна към гадене и повръщане от забавено изпразване на стомаха. Това, съчетано с гестационен оток, нарушаващ венозния достъп, може да доведе до невалиден резултат от теста. Освен това препоръката за универсален скрининг значително увеличи тежестта на тестването.

Нестабилността на кръвната глюкоза ex vivo води до значителни междулабораторни вариации на резултатите. Смята се, че варира с до 14% в една трета от случаите

Докато са налице насоките, праговите стойности на глюкозата за диагностика и методи за тестване за GDM варират значително в различните институции. Освен това, тъй като това е специализиран тест, много центрове за събиране не предлагат тази услуга, особено в селски и отдалечени райони, което потенциално поставя в неравностойно положение и без това уязвимата група жени.

Необходимостта от по-опростен, всеобщо приемлив и достъпен тест става все по-очевидна. Понастоящем гликозилираният хемоглобин (HbA1c) е най-приетата мярка за хронична гликемия извън бременността.

Насоките на Националния съвет за здравни и медицински изследвания (NHMRC) от 2009 г. препоръчват HbA1c да бъде основата за диагностика на захарен диабет тип 2, като стойността от 48 mmol/mol или 6,5% или повече е потвърждаваща.

HbA1c е продукт на необратимо не-ензимно свързване на глюкозата с плазмените протеини, по-специално хемоглобин (Hb). Средната плазмена глюкоза през живота на еритроцитите е свързана със степента на гликозилиране. Това е единичен кръвен тест, който не гладува и отразява нивата на глюкозата през предходните 4–8 седмици. В сравнение с тестовете за глюкоза, е доказано, че имат по-голяма надеждност със 150 g/ден). Тестът се провежда след еднодневно гладуване от 10 часа. Тестът е започнал преди 10:00 и пациентът е останал да си почива спокойно по време на OGTT. Кръвни проби бяха събрани в епруветки на Becton Dickinson 2 mL Fluoride Oxalate Vacutainer. Взема се проба на изходно ниво и след това пациентът консумира 75 g глюкозен товар. Използвахме търговски продукт, съдържащ 75 g декстроза в 300 ml газирана течност (SteriHealth Gluco Scan 75 g). Пациентът трябваше да консумира целия обем в рамките на 5 минути от започването на напитката. Допълнителни кръвни проби бяха събрани на 1 и 2 часа след старта на декстрозната напитка. Глюкозата беше измерена в рамките на 3 часа от събирането на пробата, използвайки метода на Abbott глюкозна хексокиназа върху анализатор Architect C8000 (Abbott Australasia Pty Ltd).

Проби от HbA1c бяха събрани в епруветки на Becton Dickinson 4 mL K2EDTA Vacutainer.

HbA1c беше измерен чрез имуноанализ, използвайки DCA 2000 (Siemens Ltd, Марбург, Германия). Анализаторът DCA 2000 измерва HbA1c, стандартизиран към Националната програма за стандартизация на гликохемоглобина (NGSP), която от своя страна е съобразена с резултатите от Пробата за контрол на диабета и усложненията (DCCT) с международна стандартизация, установена от Международната федерация по клинична химия (IFCC; http: //www.ngsp.org/certified.asp).

GDM е дефиниран като наличен, ако кръвната захар на гладно е ≥5,1 mmol/L или тест за толерантност към глюкоза (GTT) 1 h ≥10,0 mmol/L ИЛИ GTT 2 h ≥8,5 mmol/L. GDM беше дефиниран като липсващ, ако кръвната захар на гладно е била, 19

Статистически анализ

Характеристиките на пациента са изразени като проценти за категорични променливи и като средни стойности и SD или медиана с IQR за непрекъснати променливи.

Групите бяха сравнени с помощта на t тест, а променливите с много категории бяха анализирани с помощта на дисперсионен анализ.

Графикът на Bland-Altman е използван за оценка на съгласието между нивата на HbA1c и стойностите на GTT. ROC кривата е извършена за оценка на дискриминационния капацитет на HbA1c за откриване на GDM. Изчислени са чувствителност, специфичност, прогнозни стойности, фалшиво положителни и фалшиво отрицателни нива. Всички анализи бяха извършени със SAS (V.9.3).

Резултати

Набрахме 480 жени със средна стойност 26 и средна бременност 25,7 седмици. Приблизително 12% от нашата кохорта бяха диагностицирани с GDM съгласно критериите ADIPS и това е в съответствие с очакваната честота на GDM в Австралия.

Средната гестационна възраст при записване е 26 седмици със средно 25,7 седмици (SD 3,3) със средно ниво на глюкоза на гладно 4,37 mmol/L (SD 0,46), 6,85 mmol/L (SD 1,7) за 1 час и 5,84 mmol/L (SD 1.45) за 2 часа. Средният HbA1c е 4,8% (29 mmol/mol; SD 0,36). Проучванията за FBC и желязо бяха оценени при същите участници, показващи медиана на Hb от 119 g/L (диапазон 92–145) и медиана на феритин от 12 µg/L (диапазон 1–204).

Корелацията на Spearman между OGTT и HbA1c показва значителна връзка на 1 и 2 h OGTT с HbA1c (p≤0.0001; таблица 1). Не съществува обаче такава корелация за Hb и OGTT (p = 0,38 и 0,25, съответно). Допълнителни анализи показват, че нивата на феритин и Hb корелират с HbA1c (p = 0,02, p≤0,0001, съответно; таблица 1). Корелациите на Bland-Altman между OGTT и HbA1c са показани на фигури 1 и 2.

Корелации на Спиърман между OGTT и HbA1c

График на Bland-Altman, орален глюкозен тест (GCT) 1 h спрямо гликозилиран хемоглобин (HbA1c).

График на Bland-Altman, орален тест за толерантност към глюкоза (OGTT)/тест за предизвикване на глюкоза (GCT) 2 часа спрямо гликозилиран хемоглобин (HbA1c).

Броят на жените в нашата кохорта, които са имали GDM съгласно критериите за OGTT, е 57, което представлява 11,9% от 480 изследвани бременни жени. Като цяло, в същия период на изпитване в нашата лаборатория, има 97 от 1795 бременни жени (5,4%), тествани за OGTT, които са имали ниво на глюкоза в кръвта на гладно> 5,1 mmol/L, докато на 2 часа нивото на глюкозата е> 8,5 mmol/L при 96 от 1775 пациенти (5%).

Разпределение на гликозилиран хемоглобин (HbA1c) според състоянието на гестационен захарен диабет (GDM).

Използването на произволна гранична стойност за HbA1c при 5,1% (32 mmol/mol) за откриване на GDM показа чувствителност от 61% и специфичност от 68% с отрицателна прогнозна стойност (NPV) от 93% спрямо чувствителност от 27% и специфичност от 95 % с NPV от 91% при използване на гранична стойност на HbA1c от 5,4% (36 mmol/mol; таблица 2).

Чувствителност и специфичност за всички стойности на HbA1c

Що се отнася до етническата принадлежност, 93% от изследваното население са кавказки, 4% азиатски и 3% аборигени. Няма значителна връзка между GDM или HbA1c и етническата принадлежност. Независимо от това, това проучване не е статистически оправомощено да открива такива разлики, както демонстрират други проучвания

Полът на бебето, усложненията на бременността или видът на раждането не показват връзка с нивата на HbA1c. Самият GDM обаче е свързан с повече усложнения по време на бременност (p Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Влияе ли състоянието на гестационен захарен диабет (GDM) върху усложненията по време на бременност, интрапартална и следродилна?

Предложено спестяване на разходи

Използването на HbA1c в контекста на гестационен скрининг за диабет осигурява икономия на мястото на вземане на проби. Изискването за ресурс за съоръжението за събиране на проби може да бъде значително намалено, например, еднократно кървене на пациент за HbA1c, за разлика от три пъти за GTT (изходно ниво, 1 и 2 часа). Консумативите и оборудването, заплатите и настаняването също са намалени, което с течение на времето може да подкрепи икономически аргумент.

Разходи за OGTT и HbA1c

Въпреки че анализът на разходите не беше основната цел на проучването, струва си да се опитаме да изчислим приблизителните разходи за консумативи/оборудване/настаняване за кървене.

В нашата лаборатория цената на реагентите и консумативите за извършване на HbA1c е приблизително 9,00 щатски долара. Това се сравнява с цената за извършване на трите теста за глюкоза като част от OGTT, която е от порядъка на 0,50 $.

Тези увеличени разходи за лабораторни консумативи са повече от компенсирани от намаляването на разходите за труд и инфраструктура за събиране на една проба за HbA1c в сравнение с извършването на OGTT.

В обществената лаборатория LGH разходите за лабораторни консумативи за кървене са приблизително 2 щатски долара, а заплатата на медицинската сестра, извършваща венепункцията, е около 10 долара за кървене. Цената на тестването на допълнителна кръвна проба е приблизително 9 долара за даден епизод. Следователно струва $ 12,00 за извършване на единично вземане на кръв за HbA1c и $ 34 за OGTT. Освен това натоварването с 75 г глюкоза за OGTT струва 2 долара. Общите разходи за извършване на двете процедури са приблизително $ 21 за HbA1c и $ 36,50 за OGTT, спестявайки $ 15,50 на епизод за HbA1c в сравнение с OGTT.

Освен това, в здравните системи, които често имат проблеми с ресурсите като персонал и настаняване, е много по-ефективно пациентът да бъде обезкървен веднъж, а не три пъти и да бъде настанен (и неговата страна) в чакалнята за повече от 2 часа.

Освен това има икономия за самите пациенти по отношение на отсъствието от работа, паркирането и проблемите като грижи за деца, когато е приложимо.

Дискусия

От времето на оригиналните публикации, изследващи стойността на HbA1c за диагностика на GDM, лабораторните тестове на HbA1c стават все по-стандартизирани и се превръщат в по-опростен, по-точен и автоматизиран тест. Той се е развил от обикновен ELISA до имуноанализ на турбидометрично инхибиране, метод за анализ, до голяма степен незасегнат нито от хемоглобинопатии, нито от уремия, до прецизна течна хроматография. Преди това резултатите от HbA1c не можеха да се сравняват между една лаборатория и друга, да не говорим за една държава с друга.24 Въпреки това, тъй като международната стандартизация на анализа, това вече не е така.

Rajput и колеги 2012 са изследвали 607 жени между 24 и 28 гестационна седмица, подобно на нашето проучване. Те бяха оценени за GDM, използвайки OGTT въз основа на критерии на Американската диабетна асоциация (ADA) (2 часа 75 g OGTT или „стратегия в един етап“) и едновременно с това тествани за HbA1c.25 Стойност на границата ≥5.4% (36 mmol/mol) има чувствителност от 85,7% и специфичност от 61,1%. Само 2,8% биха били диагностицирани неправилно, тъй като GDM и репортери твърдят, че щеше да избегне необходимостта от OGTT в 61,8% от случаите.25 В по-малко ретроспективно проучване на 145 високорискови жени от Саудитска Арабия, Aldasouqi и колеги, през 2008 г., демонстрира използването на HbA1c при откриване на 87% от пациентите с GDM, диагностицирани на OGTT, липсващи 12%. В това проучване обаче граничният HbA1c е 6% (42 mmol/mol) .26

Други проучвания установяват, че нормалните средни стойности на HbA1c при азиатски индийски жени варират между 5,36 ± 0,36% и ≥6% (42 mmol/mol) при жени с GDM в проучване на 507 жени.27 Това проучване е интересно, тъй като всички триместри са учил. Жените, които са имали положителен HbA1c, но отрицателен OGTT през първия триместър, впоследствие развиват GDM.27 Последиците от това са двойни. Първо, фалшивите положителни резултати на HbA1c, идентифицирани в други проучвания, може действително да са истински положителни резултати, като резултатите от OGTT са фалшиви отрицателни резултати. Второ, ако резултатите от това проучване са възпроизводими, тогава ръководството, установено по-рано, може да окаже влияние върху резултата при бебетата на майки, които въпреки че са били скринирани, открити и лекувани през третото тримесечие, все още страдат от последиците от GDM.

Счита се, че съществуват генетично определени вариации в степента на гликозилиране на Hb, независимо от гликемията и се отразяват в етническите различия в нивата на HbA1c.8 Това предполага, че референтните граници на популациите трябва да бъдат установени преди универсалното прилагане на HbA1c като скринингов тест в гестационен диабет. Струва си да се отбележи, че по-голямата част от изследваната ни популация е била от бялата раса (94%).

Използването на HbA1c като скринингов инструмент за гестационен диабет все още не е оценено при австралийска популация. Доколкото ни е известно, няма публикувани данни, сравняващи 75 g двустепенна OGTT съгласно настоящите насоки с HbA1c при установяване на диагнозата GDM. Очаква се валидирането на диагностичната полезност на HbA1c по време на бременност в Австралия да доведе до намаляване на тежестта на тестването, да увеличи достъпа и спазването на пациентите, следователно да улесни управлението на гестационната майка с диабет и може би да подобри перинаталните и майчините резултати.

Установихме, че приложението на HbA1c като метод за скрининг на GDM в австралийското население се нуждае от допълнително усъвършенстване и дефиниция за неговото използване. Извън бременността е установено, че измерването на HbA1c може да ускори и улесни скрининга на пациента, диагностиката и управлението на диабета. Обичайната гранична стойност за диагностициране на диабет извън бременността изглежда е много по-висока от граничната стойност, необходима за диагностициране на диабет, свързан с бременността. Това е в съответствие с други проучвания, които вече са подробно описани.

Резултатите от нашето проучване показват, че използването на ниво на HbA1c от 5,4% (36 mmol/mol) през третия триместър (26 седмици) има специфичност от 95%, чувствителност от 27% и NPV от 91% при откриване на GDM, в съответствие с референтният диапазон за бременност, докладван от други проучвания. 17, 25 Използвайки гранична стойност на HbA1c 5,1% (32 mmol/mol), чувствителността се увеличава до 55%, за сметка на специфичността, която намалява до 80%. Положителната връзка между HbA1c и OGTT е предимство, но ниската чувствителност на HbA1c се превръща в пречка при стандартизирането на такъв тест по време на бременност.

Необходими са допълнителни проучвания, за да се интегрира HbA1c като единичен диагностичен тест за GDM без гладуване. Високото NPV обаче може да го направи полезно като първоначален скринингов тест. Например, пациентите с HbA1c> 5,4% (36 mmol/mol) трябва да продължат с OGTT. Само това би генерирало значително намаляване на тежестта на тестването.

Струва си да се отбележи, че допълнителните недостатъци на OGTT потенциално бяха избегнати чрез използването на HbA1c. Те включват необходимостта от бързо, непоносимост към поглъщане на глюкоза, гадене, престой повече от 2 часа в лабораторията, множество венепункции, свързан стрес и дискомфорт, по-широко използване на консумативи и накрая, увеличени изисквания за време на кръвната сестра и свързаните с това разходи.

Нашето проучване има няколко недостатъка поради липсата на чувствителност на HbA1c и че някои пациенти, макар и малък брой, ще бъдат пропуснати при диагностицирането на GDM. Следователно е необходима по-нататъшна оптимизация на теста преди прилагането му като скринингов инструмент за GDM. Вероятно патофизиологията на GDM се различава от захарния диабет (DM) в общата популация. GDM обаче може да бъде индикатор за повишен риск от неинсулинозависим тип 2 DM в постнаталния период. Бременността е състояние на инсулинова резистентност. Хормоните, секретирани от плацентата, включително растежен хормон, освобождаващ кортикотропин хормон, плацентарен лактоген и прогестерон, всички действат за повишаване на инсулиновата резистентност при майката, служейки за осигуряване на адекватно снабдяване с хранителни вещества за развиващия се плод.28 Когато майката има недостатъчна панкреатична функция за да се справи с тази нарастваща инсулинова резистентност, възниква диабет.

За разлика от това, при тип 2 (небременна) СД, повишаването на инсулиновата резистентност очевидно не се медиира от плацентата, а по-скоро от сложно взаимодействие между генетично предразположение, затлъстяване и намалена физическа активност. Коремната мазнина е метаболитно активна, произвеждайки хормони, които насърчават инсулиновата резистентност. Лептинът, факторът на туморна некроза-α и резистинът са сред многото „адипокини“, замесени в инсулиновата резистентност и последващото развитие на тип 2 DM.29–31. Освен това се смята, че мастните клетки предизвикват хронично възпаление, което от своя страна допринася за развитието на инсулинова резистентност.32

Разликата в ефективността на HbA1c при небременни и бременни популации може да не бъде напълно обяснена от различна патофизиология.

В обобщение, използването на гранична стойност за HbA1c при 5,4% (36 mmol/mol) за откриване на GDM показва NPV от 91% и специфичност от 95%. Подобни резултати могат да бъдат постигнати с ниво на HbA1c> 5,1% като скринингов инструмент за GDM. Високата специфичност и стойността на NPV може да са полезни като първоначален скринингов тест за GDM. Това може да доведе до значително намаляване на тежестта на тестване както за пациентите, така и за тестването, персонала и ресурсите. Необходими са допълнителни проучвания, за да се интегрира HbA1c като единичен инструмент за скрининг на гладно за GDM с оптимизация на граничната стойност.

Благодарности

Авторите искат да признаят и да благодарят на г-н Дейвид Сийтън, ръководител на отделението по патология, Обща болница Лонсестън, Тасмания, Австралия, за неговата любезна помощ, насоки и техническа подкрепа по време на изследователския процес, както и на целия персонал на Патологичния отдел, Обща болница Лонсестън, за огромната им помощ при провеждането на това проучване. Те също искрено благодарят на г-жа Ан-Софи Вейяр и Валери Гарес от Центъра за клинични изпитания на Австралийския национален център за здравни и медицински изследвания за тяхната любезна помощ при провеждането на статистическите анализи. И накрая, те искат да благодарят искрено на д-р Брук Къркби и г-н Джералд Бейтс, Отделение по патология, Обща болница Лонсестън, Тасмания, Австралия, за тяхната любезна помощ при прегледа на ръкописа.