Скот Е. Каноски

1 Секция за човешка и еволюционна биология, Департамент по биологични науки, Университет на Южна Калифорния, Лос Анджелис, Калифорния;

glp-1

Матю Р. Хейс

2 Програма за транслационна неврология, Катедра по психиатрия, Медицински факултет Перелман, Университет в Пенсилвания, Филаделфия, Пенсилвания; и

Каролина П. Скибичка

3 Катедра по физиология/метаболитна физиология, Институт по неврология и физиология, Академия Sahlgrenska в Университета в Гьотеборг, Гьотеборг, Швеция

Резюме

разпространението на затлъстяването в Съединените щати се е увеличило със 75% от 1980 г. насам, като повече от една трета от възрастните са категоризирани като затлъстели, а друга една трета се характеризира като наднормено тегло (35, 111). С приблизително 80 милиона възрастни в САЩ, за които се смята, че имат затлъстяване (18), общите разходи за заболявания, свързани със затлъстяването, годишно са скочили до 450–550 милиарда долара (17). През периода, през който е настъпило това експоненциално нарастване на разпространението на затлъстяването, средният дневен прием на храна за възрастни в Съединените щати се е увеличил с –300–500 kcal на ден (28, 37), което показва, че прекомерното хранене наистина е причинен фактор. Необходима е спешна основна научна дейност в областта на невробиологията, в основата на която е прекомерният прием на храна, тъй като съществуващите фармакологични и поведенчески терапии предлагат ограничен успех, а стомашно-чревната бариатрична хирургия, макар и ефективна за намаляване на енергийния прием, има сериозни неблагоприятни и необратими последици (69).

Как да стигнем до мозъка: Пътища на червата до мозъка

По време на хранене, стомашно-чревните инхибиторни сигнали за прием на храна се натрупват и в крайна сметка противодействат на положителните хранителни и стомашно-чревни (GI) сигнали, стимулиращи храненето, процес, водещ до засищане (т.е. прекратяване на храненето). Докато няколко от тези чревни пептиди и невротрансмитери, получени от GI, могат да комуникират с мозъка чрез хуморални (т.е. ендокринни) механизми, голям брой от тези GI-получени сигнали за насищане се предават на мозъка чрез активиране на специализирани йонотропни и G протеино-свързани рецептори, експресирани върху дендритните терминали на блуждаещия нерв, които инервират органите на храносмилателния канал. Рецепторите за няколко чревни пептиди се изразяват в непосредствена близост до клетъчните специализирани ендокринни клетки, които са отговорни за синтеза и секрецията на конкретния хормон. По този начин преобладаващата хипотеза е, че много от получените от ГИ сигнали за насищане действат предимно чрез паракринен вагусен начин на действие. Подкрепата за вагусно аферентно посредничество на много сигнали за насищане, получени от GI, идва от основни научни изследвания, показващи, че химическата или хирургична аблация на вагусните аферентни атенюира инхибиторния отговор на приема на храна към различни сигнали за насищане на GI (вж. Справки 47 и 125 за преглед).

Невронни пътища на GLP-1-медиирано потискане на входа

Изследванията върху невронните механизми, чрез които циркулиращите ендокринни или невропетидергични сигнали влияят на енергийния баланс, са се фокусирали предимно върху ядрата във вентромедиалния хипоталамус (напр. Дъгообразно ядро) и в по-малка степен върху невроните в други хипоталамусни ядра и каудомедиалния мозък. Последните проучвания разшириха фокуса извън тези често срещани цели и включват изследвания на парабрахиалното ядро ​​(PBN) (156), вентралната тегментална област (VTA) (1, 62), медиалната префронтална кора (92, 133), амигдалата и разширената амигдала (72 ), nucleus accumbens (NAc) (20, 105, 126) и хипокампус (22, 76, 77). В този раздел ние подчертаваме няколко скорошни статии, разкриващи, че в допълнение към традиционните центрове за хранене на хипоталамуса, сигнализирането на GLP-1R в няколко мозъчни ядра е физиологично и фармакологично свързано с приема на храна и контрола на телесното тегло.

Подложки на задния мозък.

Хипоталамусни субстрати.

Повечето хипоталамусни субнуклеуси експресират GLP-1R (104, 120, 136) и NTS GLP-1 невроните могат да осигурят ендогенен лиганд на тези субнуклеуси (84, 93, 94, 96, 121, 147). Централното инжектиране на GLP-1 води до ясно активиране на невроните в хипоталамуса (148), а различни популации на хипоталамусни GLP-1R са замесени в почти всички аспекти на въздействието на GLP-1 върху метаболизма.

Прилагането на лираглутид върху дъгообразното ядро ​​на хипоталамуса (ARH) при плъхове води до загуба на телесно тегло и намаляване на приема на храна 24 часа след инжектирането (11). Друго проучване не открива промени в приема на храна 2 часа след ARH-насочени инжекции GLP-1, но открива намаляване на нивата на глюкоза в периферната кръв (127), което предполага, че ARH GLP-1R влияе върху периферния метаболизъм на глюкозата. По-скорошна статия разкрива, че инжектираният периферно флуоресцентно маркиран лираглутид достига неврони в ARH и PVH 6 часа след инжекции в мишки. Установено е обаче, че само ARH, но не и PVH, невроните са критични за загубата на телесно тегло, индуцирана от периферен лираглутид в това проучване, тъй като индуцираната от лираглутид загуба на телесно тегло е намалена от ARH, но не и PVH, инфузия на екзендин (9– 39), или чрез аблация на PVH в отделно проучване (131). Като цяло литературата е до известна степен несъвместима по отношение на приноса на ARH спрямо PVH за медиирания от GLP-1R прием на храна и намаляване на телесното тегло и метаболизма на периферната кръв.

В допълнение към ARH и PVH, различни други хипоталамусни ядра са замесени в хипофагичните ефекти на GLP-1. Електрофизиологичните проучвания показват, че GLP-1 може да активира орексин, но не и концентриращи меланин хормон неврони, в страничната хипоталамусна област (LHA) (2). GLP-1, инжектиран локално в LHA, води до кратка латентност и краткотрайна (1-2 часа) хипофагия (130), а приложението на лираглутид към LHA при плъхове води до загуба на телесно тегло и намаляване на приема на храна 24 часа след инжектирането (11 ). GLP-1, инжектиран локално или в ядрото на вентромедиалното хипоталамус (VMH), или в дорзомедиалното ядро ​​на хипоталамуса (DMH) също води до кратка латентност, краткотрайна (1-2 часа) хипофагия (130). Нито VMH, нито DMH инжекциите на лираглутид предизвикват промени в приема на храна 24 часа след инжекциите (11). Авторите на това последно проучване предполагат, че GLP-1R в VMH допринасят вместо това за енергийните разходи, тъй като инжекциите на лираглутид във VMH (но не и в други ядра на хипоталамуса) активират термогенезата на кафява мастна тъкан, както и покафеняването на бялата мастна тъкан чрез намаляване активирането на AMPK (11).

Мезолимбични субстрати.

Като алтернатива, тъй като VTA допаминергичните неврони също се проектират към амигдалата, остър централен Ex4 увеличава допаминовия оборот в амигдалата и активирането на допаминовите рецептори в амигдалата намалява приема на храна, вероятно е VTA към амигдала допаминовите проекции да представляват важна верига, лежаща в основата на хипофагични ефекти на централния GLP-1 (9). Данните, показващи, че освобождаването на допамин не се променя в NAc, измерено чрез циклична волтаметрия с бързо сканиране при плъхове чрез приложение на вана от Ex4 (105), допълнително подкрепят сложна връзка между активирането на GLP-1R и мезолимбичната допаминова сигнализация.

Доказано е също така, че периферните инжекции на Ex4 намаляват освобождаването на кокаин, никотин и алкохол, предизвикано от аккумално или стриатално (но не базално) освобождаване на допамин, измерено чрез in vivo микродиализа при мишки (30, 31, 138). Тъй като периферното приложение на аналози на GLP-1 позволява достъп до лекарства до различни периферни, както и до популации на CNS GLP-1R, остава неясно дали мезолимбичните GLP-1R са пряко замесени в този ефект. Поне в рамките на VTA, предишен доклад показва, че 24-часовият потискащ ефект на системно приложение на Ex4 се отслабва чрез интрапаренхимно приложение на VTA GLP-1R от антагониста exendin- (9–39) (106). Осигуряват още по-голяма сложност на GLP-1R-медиираните ефекти върху мотивираното поведение са скорошни доклади, показващи, че популациите на GLP-1R извън класическия път на мезолимбичния VTA-акумбенс участват в регулирането на поведението за възнаграждение с храна (PBN, NTS или вентрален хипокампус; обсъдено по-долу) (4, 5, 65, 117, 119).

Хипокампус и не само.

В допълнение към хипокампуса и различните задни мозъчни, хипоталамусни и мезолимбични невронни субстрати, описани по-горе, резюметата от последните конференции показват, че страничната дорзална тегментална зона (116) и страничната преграда (146) също са от значение за GLP-1R медиирана хипофагия, което предполага, че едва започваме да разбираме пълната невронна схема, чрез която аналозите на GLP-1 и GLP-1 намаляват приема на храна и телесното тегло и медиират висцералния стрес. Ясно е обаче, че аноректичните ефекти на ендогенните GLP-1 и фармакологичните GLP-1 аналози включват сложна и широко разпространена невронна мрежа, която се простира далеч отвъд традиционните хипоталамусни центрове за хранене.

Видови и полови разлики.

В допълнение към видовите разлики, може да има и различия в пола в ефектите на стимулация на GLP-1R. Сексът е основна биологична променлива по отношение на невронната регулация на хранителното поведение (10). Почти всички проучвания, изследващи невронните субстрати на индуцирана от GLP-1 хипофагия, са правени при мъжки животни и по този начин значението на тези открития за двата пола е неясно. Наскоро беше показано, че Ex4 намалява реакцията на операнта за награда за храна при жените по-силно, отколкото при мъжете (118). Интересното е, че блокирането на сигнализирането на естроген в ЦНС намалява индуцираното от Ex4 намаляване на операнта, отговарящ еднакво и при двата пола (118), което предполага, че взаимодействието на сигнализирането на GLP-1R с сигнализирането на естрогенните рецептори не зависи от пола. Тази идея се засилва допълнително от данни, показващи, че коактивацията на GLP-1R и естрогенните рецептори селективно в експресиращи GLP-1R тъкани с конюгиран GLP-1-естрадиол намалява синергично приема на храна и телесното тегло независимо от пола (34).

Неврохимични и клетъчни механизми

Вътреклетъчни и клетъчни сигнални механизми.

Възпаление.

Добавянето на друго ниво на сложност към тези взаимодействия са данни, които показват, че индуцираната от възпалението хипофагия може действително да е резултат от активиране на GLP-1R на мозъка, тъй като ефектът на LPS за намаляване на приема на храна може да бъде блокиран чрез фармакологична блокада на задния мозък GLP-1R LPS стимулира освобождаването на GLP-1 от миши микроглиални клетъчни култури (81). Други данни показват, че IL-6 също стимулира освобождаването на GLP-1 от чревните L клетки или панкреасните α-клетки по време на тренировка (32).

Съвкупното обобщение на сложната връзка на GLP-1 с възпалителни сигнали е да се предположи роля за двупосочното и патофизиологичното състояние, както и механизмите, зависими от типа тъкан/клетка, засегнати от сигнализирането на GLP-1R. Важно е, че сложната връзка на GLP-1 с възпалителни сигнали все още не е оценена в контекста на затлъстяването, патофизиологично състояние на повишено възпаление, което вероятно ще промени начина, по който GLP-1 взаимодейства с интерлевкините. По този начин това е основна тема на бъдещите изследователски усилия в тази област.

GLP-1-лептинови взаимодействия.

Обобщение и заключения

След откриването на GLP-1 в началото на 80-те години (12, 97), базирани на GLP-1 диабет и терапии за отслабване (дългодействащи аналози на GLP-1, инхибитори на DPP-4) са област на интензивно разследване, особено тъй като нивата на затлъстяване и диабет продължават да нарастват драстично от откриването му. Докато се смята, че медиираният от GLP-1 прием на храна и намаляването на телесното тегло се медиират както от периферни (паракринни пътища), така и от централни (невронни и хуморални пътища) GLP-1R, сравнително скорошни открития показват, че дългодействащите аналози на GLP-1 са намаляване на приема на храна до голяма степен чрез директно действие върху GLP-1R на мозъка (75, 80, 131, 137). Тези открития допълнително стимулират изследователите да разгадаят невронните вериги на медиирана от GLP-1R хипофагия. Нови прозрения в невронните системи, залегнали в основата на загуба на тегло, обусловена от GLP-1, могат да насочат разработването на малки молекули или други иновативни фармакологични или вирусни терапии, базирани на GLP-1, насочени към уникални фенотипи на мозъчни ядра, експресиращи GLP-1R.

В някои ядра (напр. VTA, NAc, vHP) активирането на GLP-1R намалява приема на храна и телесното тегло, без съпътстващи поведенчески корелати на гадене/неразположение, което предполага, че насочването към тези специфични пътища може да бъде от особен интерес за бъдещото следващо поколение GLP- 1-базирани фармакотерапии. Широко разпространените невронни системи, чрез които GLP-1 и GLP-1 аналозите действат за намаляване на храненето, в някои случаи чрез разнообразни поведенчески механизми, осветява нарастващата оценка в областта на поведението неврология на поведението за разширяване на фокуса извън традиционните хипоталамусни центрове за хранене.

ПРЕДОСТАВЯ

Авторите признават тяхното финансиране [Безвъзмездни средства DK-104897, DK-097147 и DK-102478 за SE Kanoski, DK9096139 за MR Hayes и Шведски изследователски съвет (2014–2945), Програма за отлични постижения на Фондация Novo Nordisk, Фондация Ragnar Söderberg, Harald Фондация Jeanssons, Фондация Greta Jeanssons и Фондация Magnus Bergvalls към KP Skibicka].

ОПОВЕСТЯВАНИЯ

Не се декларират конфликти на интереси, финансови или други, от авторите.

ВНОСКИ НА АВТОРА

Принос на автора: S.E.K., M.R.H. и K.P.S. изготвен ръкопис; S.E.K., M.R.H. и K.P.S. редактиран и преработен ръкопис; S.E.K., M.R.H. и K.P.S. одобрена окончателна версия на ръкописа.

ПРИЗНАВАНИЯ

Авторите благодарят на д-р Волфганг Лангханс за поканата и възможността да представят много от идеите и данните, описани в този преглед на семинара в Аскона за невронния контрол на човешката енергийна хомеостаза в здравето и болестите (проведено в Аскона, Швейцария през септември 2014 г.) и д-р Уилис Самсън за поканата да изпратите този преглед. И накрая, авторите смирено признават и благодарят на общия си ментор, д-р Харви Дж. Грил, чието безценно кариерно ориентиране и изключително научно творчество са, и ще продължат, да оформят областта на изследванията на неврологията на поведението.