Резюме

В исторически план конусите от хмел (Humulus lupulus) се използват от древни времена като лек за много заболявания и като източник на полифеноли и горчиви киселини е много ефективен при лечението на метаболитен синдром (МС). Хмеловите флавоноиди, по-специално ксантохумолът (XN), са вещества с хипогликемични, антихиперлипидемични и антидебелни активности. Изо-а-киселините (IAA) и узрелите хмелови горчиви киселини (MHBA) подобряват здравето, като влияят върху липидния метаболизъм, толерантността към глюкозата и телесното тегло. Модулиращият ефект на IAA и MHBA върху липидния метаболизъм може също да е отговорен за загубата на телесно тегло. Тези резултати предполагат обещаващи приложения за IAA, MHBA и XN при хора, особено при профилактика на диета, предизвикано от затлъстяване и диабет.

1. Въведение

Хмелът е многогодишно и двудомно растение за катерене и се отглеждат само женски безплодни растения, за да се получат шишарки от хмел. Конусите от хмел се състоят от ивица и прицветници с жлези, които произвеждат жълт лупулин. В днешно време конусите от хмел се обработват за пресован хмел, пелети от хмел и екстракт от хмел (екстракция с етанол или свръхкритичен CO2) и други изомеризирани или фракционирани продукти. Днес повечето хмел се използват в производството на бира. От гледна точка на съдържанието, хмеловите смоли, хмеловите полифеноли и етеричните масла от хмел са важни за пивоварите. Изомеризираните продукти от хмелови смоли придават горчивина на бирата, хмеловите полифеноли насърчават утаяването на протеини, а етеричните масла от хмел придават на бирата отличителен аромат на хмел. Хмелът (Humulus lupulus L.) принадлежи към същото семейство като коноп (семейство Cannabaceae) и, както се очаква, съдържа широк спектър от вторични метаболити [1,2]. В допълнение към сорта, те са зависими от растящото местообитание и неговите климатични условия [3].

фитохимикали

Химични структури на основните аналози на горчивата киселина на хмела: α-горчиви киселини и β-горчиви киселини.

Изомеризация на хмелови α-горчиви киселини.

Схема на окисление на α-горчиви киселини (AA) и β-горчиви киселини (BA) до зрели хмелови горчиви киселини (MHBA) - съдържащи β-трикарбонилни части (посочени с червен цвят).

Преглед на хмеловите полифеноли.

Изомеризация на ксантохумол (XN) до изоксантохумол (IXN) по време на кипене на хмел.

2. Принцип и история на метаболитния синдром

Въпреки че терминът „метаболитен синдром“ е повече или по-малко съвременна конструкция, в днешно време главно свързана с развитието на заболявания, свързани с цивилизацията, историята му е много по-дълга и по-сложна. Първите препратки към често срещаната поява на повишено кръвно налягане, хипергликемия и хиперурикемия се появяват през 20-те години [32]. По-късно въпросът за разпределението на мазнините и връзката му с предразположението към атеросклероза и диабет [33] дойде в центъра на интерес във връзка с първите доказателства, че някои видове диабет не са свързани с инсулиновата секреция, а с инсулиновата резистентност [34] . Синаптичният синдром (първоначално синдром X) [35] за състоянието, съчетаващо риска от затлъстяване, инсулинова резистентност и високо кръвно налягане, постепенно се развива в края на 20 век [36].

СЗО официално дефинира метаболитния синдром (http://apps.who.int/iris/handle/10665/66040) през 1999 г. Заедно с повишените знания за значението на отделните рискови фактори, индивидуалните стойности бяха променени и бяха създадени паралелните им критерии от други органи като Европейската асоциация за изследване на инсулиновата резистентност (EGIR), Националната образователна програма за холестерол (NCEP: ATPIII), Американската асоциация за клинична ендокринология (AACE) и Международната диабетна федерация (IDF). Тяхната цел беше да се даде възможност за идентифициране на група хора с над средния риск от развитие на захарен диабет тип 2 и/или сърдечно-съдови заболявания въз основа на комбинация от три от петте рискови фактора: инсулинова резистентност, висока кръвна глюкоза, триглицериди/Концентрация на HDL холестерол, коремно затлъстяване, високо кръвно налягане. Различията в нивата на отделните параметри доведоха до унифициране на методологиите през 2009 г., когато инсулиновата резистентност беше изключена от предпоставките и параметрите на затлъстяването бяха определени по пол и етнически произход [37,38].

Въз основа на тези определения са разработени проучвания, определящи разпространението на МС в някои страни по света [37]. Установено е, че например в Съединените щати разпространението на МС сред населението надвишава 30% както при мъжете, така и при жените и е само малко по-ниско в Австралия. Подобни проучвания са провеждани в европейски страни, например в Дания и Ирландия, където честотата е около 20%. По-ниската честота на МС в страни като Китай и Южна Корея представлява особен интерес, тъй като засяга около два пъти повече жени от мъжете. Но дори в Индия процентът на хората с МС се доближава до 20% [37,39].

Доказано е, че появата на метаболитен синдром значително увеличава честотата на широк спектър от други заболявания и по този начин има смъртност и други свързани социално-икономически въздействия. На различни етапи от живота, в различни подреждания и с различна степен на тежест, поради комбинация от генетични, хранителни и екологични фактори, е доказано, че нарушаването на телесната функция се дължи главно на промени в гликогена, метаболизма на липидите, сърдечно-съдовата дейност, ендотелна дисфункция, хормонални промени, повишена клетъчна пролиферация и много други фактори. Дали появата и развитието на МС е в допълнение към хранителните разстройства и липсата на движение и дали тя също е обект на генетично предразположение все още не е напълно ясно [40], заедно с връзките между съдържанието на липопротеини с висока плътност и диабета.

3. Благоприятни ефекти на фитохимикалите от хмел върху метаболитния синдром

3.1. Полезни ефекти на хмеловите полифеноли

Хмеловите полифеноли навлизат в пивната мъст по време на кипене на хмел и след това продължават да пият. Смята се, че около 30–40% от полифенолите са от хмел. Други полифеноли са получени от малц или немодифицирани зърнени култури. Друг път, по който тези полифеноли могат да достигнат до човешката популация, е използването на екстракти от хмел или хмел при производството на хранителни добавки за полифеноли. Повечето хмелови полифеноли са подобни на полифеноли от други източници, с изключение на XN и други пренилирани халкони, които са характерни за хмела [3]. Благоприятните ефекти на полифенолите включват хипогликемични, антихиперлипидемични и антидебелни дейности [4].

Хмеловият флавоноид кверцетин се оценява като инхибитор на фосфатидилинозитол 3-киназа (PI3K). Доказано е, че катехинът, епикатехинът, кверцетинът и рутинът увеличават секрецията на инсулин in vivo и in vitro чрез модулация на пролиферацията на β-клетки. Тези полифеноли могат да действат като активатори на аденозин 5'-монофосфат активирана протеин киназа (AMPK) и активиран от пероксизома пролифератор гама рецептор (PPARγ) [57]. Флавоноидите могат да действат и като ускорители на инкретина. Инкретините са пептидни хормони, които контролират секрецията на инсулин. Инхибирането на α-глюкозидазата (ензим, който контролира нивата на кръвната захар) чрез XN е изследвано от Liu et al. [58], който демонстрира положителния ефект на високите нива на полифеноли върху активността на инсулиновите сигнални компоненти. Много положителните ефекти на фенолните съединения, особено на флавоноидите, за пациенти с диабет включват по-добър контрол на нивата на кръвната глюкоза и липидните профили и намаляване на инсулиновата резистентност [59,60,61,62].

Дислипидемията се определя като състояние, представено от повишени липопротеини с ниска плътност (LDL), липопротеини с много ниска плътност (VLDL) и триглицериди (TG) и намалени нива на липопротеини с висока плътност (HDL). Окислението на LDL представлява първият етап на атеросклероза. При нормални условия инсулинът активира ензима липопротеин липаза (LPL), но ако инсулинът не присъства, LPL не се активира, което води до хиперглицеридемия и хиперхолестеролемия. Това състояние много често се свързва с повишени нива на възпалителни медиатори като фактор на туморна некроза алфа (TNF-α) или интерлевкин-6 (IL-6). Хмеловите флавоноиди намаляват нивата на LDL и инхибират тяхното окисление [63]. Антиоксидантните свойства на хмеловите полифеноли са тясно свързани със способността им да модулират метаболизма, което води до намаляване на затлъстяването и теглото [59,63]. Катехинът, кверцетинът и XN също могат да намалят мастното възпаление при плъхове, хранени с фруктоза, и адипоцити на 3T3-L1 [64,65].

Ксантохумолът има силни анти-затлъстяващи активности, което се демонстрира чрез инхибиране на транспорта на диацилглицерол ацилтрансфераза и триглицерид в черния дроб на плъх чрез използване на HepG2 клетки и секреция на аполипопротеин В [66,67]. Нещо повече, XN също така инхибира активността на протеиновия трансфер на холестерилов естер, инхибира диференциацията на преадипоцитите и индуцира апоптоза в зрелите адипоцити [68]. Положителни ефекти на хранителния XN върху метаболизма на глюкозата при мъжки плъхове със затлъстяване са открити от Legette et al. (2013). В този случай ксантохумолът също намалява риска от хиперхолестеролемия и дислипидемия [42]. Вече са проведени фундаментални клинични изпитвания за XN и 8-PN [69,70].

3.2. Благоприятни ефекти от хоп IAA и MHBA

Интересно е, че механизмите на МС, засегнати от хмелови полифеноли, са много сходни за IAA [71,72,73,74]. IAA активира активираните от пероксизома пролифератор рецептори (PPAR) α и γ in vitro и намалява плазмената глюкоза и липидите при мишки с диабет. Експресията на PPAR-α е най-висока в тъканите, които бързо окисляват мастните киселини. PPAR-γ присъства главно в мастната тъкан и е доказано, че регулира съхранението на мастни киселини и метаболизма на глюкозата. Диабетните мишки в това проучване са имали по-ниски плазмени нива на глюкоза и триглицериди от контролната група [75,76,77,78,79,80]. Проведено е и проучване с хора и след лечение с 32 mg или 48 mg IAA за период от четири седмици, кръвната захар на гладно е намалена в сравнение с плацебо групата [81].

Недостатъкът на IAA е неговата висока горчивина. Ако се изисква IAA да се добави към напитката като добавка, по-добре се прилага като MHBA, които са много по-малко горчиви [82,83,84,85]. Приложението на MHBA е тествано върху модели на мишки, които са били хранени с високомаслена диета (HFD). Тестван е и механизмът на действие. Установено е, че MHBA повишава термогенезата в кафявата мастна тъкан. Увеличаването на производството на топлина е много елегантен механизъм за увеличаване на изгарянето на мазнини и евентуално би могло да бъде постигнато чрез хранителни добавки (IAA или MHBA). Поради факта, че MHBA не е толкова горчив и също така не е токсичен, беше проведено двойно сляпо проучване, включващо плацебо контролирано паралелно проучване с 200 човека. Регистрирано е значително намаляване на висцералната мастна област след осем и дванадесет седмици. Това проучване потвърди, че непрекъснатото добавяне на MHBA безопасно намалява телесните мазнини, главно коремна висцерална мазнина. Резултатите от тези проучвания са много обещаващи и непрекъснатото допълване с IAA или MHBA при хора може да помогне за решаване на затлъстяването [75,76,82,85]. Независимо от това досега са направени само ограничен брой клинични проучвания при хора с IAA [74,81] и MHBA [85].

4. Заключения

Конусите от хмел се използват в пивоварството в продължение на много векове и може би дори по-широко се използват в народната медицина. През този продължителен период от време не е открита токсичност. От друга страна, през последните двадесет години хмелът е бил подложен на много проучвания и са открити няколко нови базирани на хмел дейности. Публикувани са много статии за връзката между IAA, метаболизма на липидите и толерантността към глюкозата, и е докладван ефектът на IAA върху намаляването на телесното тегло и намаляването на мазнините. Същият ефект е описан и за MHBA, които са по-малко горчиви от IAA. Може би най-интересното вещество от хмела е XN. Тази молекула инхибира адипогенезата, увеличава клетъчната апоптоза и може да има роля за предотвратяване на затлъстяването. По наше мнение в близко бъдеще ще бъдат проведени опити за добавки, използващи екстракти от хмел, съдържащи хмел полифеноли (за предпочитане XN) и хмел IAA или MHBA. Вече са проведени фундаментални клинични изпитвания за XN и 8-PN. Първото истинско лекарство на основата на хмелни вещества трябва скоро да се появи на пазара.

Благодарности

Авторите благодарят на Агенцията за технологии на Чешката република (проект TE02000177) за финансовата подкрепа.

Конфликт на интереси

Авторите не декларират конфликт на интереси.