Масимо Де Мартинис

1 Катедра по науки за живота, здравето и околната среда, Университет на L’Aquila, 67100 L’Aquila, Италия; [email protected] (M.M.S.); [email protected] (L.G.)

2 Отделение за алергии и клинична имунология, AUSL 04 Терамо, Италия

Мария Мадалена Сируфо

1 Катедра по науки за живота, здравето и околната среда, Университет на L’Aquila, 67100 L’Aquila, Италия; [email protected] (M.M.S.); [email protected] (L.G.)

2 Отделение за алергии и клинична имунология, AUSL 04 Терамо, Италия

Анджело Висчидо

3 Отделение за гастроентерология, Катедра по живота, здравето и науките за околната среда, Университет на L’Aquila, 67100 L’Aquila, Италия; [email protected]

Лия Джиналди

1 Катедра по науки за живота, здравето и околната среда, Университет на L’Aquila, 67100 L’Aquila, Италия; [email protected] (M.M.S.); [email protected] (L.G.)

2 Отделение за алергии и клинична имунология, AUSL 04 Терамо, Италия

Резюме

1. Въведение

Хранителните алергии (FA) се превръщат в релевантна грижа за общественото здраве, засягайки над 200 милиона души по света и разпространението му се увеличава, главно в развитите страни [1]. ФА се характеризират с широк спектър от прояви, засягащи няколко органа, вариращи от леки до тежки и животозастрашаващи реакции [2,3]. Диагнозата на хранителна алергия е сложна, тъй като различни имунологични механизми (IgE-медиирани, клетъчно-медиирани или смесени) могат да играят роля. Както при повечето имуно-медиирани заболявания, вариабилността на клиничната експресия, както и нарастващото й разпространение, се определят от генотипни, епигенетични и фактори на околната среда [4,5,6].

ФА са много по-чести при деца, отколкото при възрастни. Повечето ФА започват в ранна детска възраст и обикновено изчезват в зряла възраст. Поради тази причина ФА често се считат за почти изключително детско заболяване. Въпреки това, въпреки че разпространението му е най-голямо при малки деца, появата на FA реакции става все по-често при възрастните хора [7,8]. Повечето проучвания по епидемиология, имунопатогенеза и клинични прояви на ФА са проведени върху деца или юноши, а не при възрастни хора. Демографското разпределение на световното население обаче бързо се променя, като делът на възрастните хора нараства и значителен процент от тях имат алергични заболявания [9,10]. Успоредно с тези демографски промени, следователно можем да очакваме, че ФА, които вече се увеличават сред общото население, ще се увеличат и при възрастните хора [11].

Смята се, че настоящото разпространение на алергични заболявания при възрастните хора достига 10%, но тези данни са подценени и също така са предназначени да се увеличат [12]. Все по-голям дял от децата с ФА достигат зряла възраст и възраст, а при някои от тях се появява постоянството на алергичния проблем. Освен това ФА могат да се развият в зряла възраст и първите симптоми могат да се появят дори при пациенти в напреднала възраст [13]. Към днешна дата обаче все още не се отделя много внимание на ФА при възрастни хора, а симптомите, свързани с ФА, като повръщане, диспепсия, диария, сърбеж и кожни и респираторни прояви, често остават недиагностицирани при възрастните хора [14].

Освен липсата на епидемиологични данни, много малко се знае за особените имунопатогенетични аспекти и клиничното представяне на ФА при възрастни хора [15].

Целта на този преглед е да се анализират патофизиологичните механизми, лежащи в основата на хранителната алергия при възрастни хора, като се набляга на най-особените аспекти в този сегмент от популацията, които формират основата на възможните интервенционни мерки.

2. Ремоделиране на имунната система при възрастни хора

Генетичният фон контролира имунитета и възпалението и влияе както върху процеса на стареене, така и върху развитието на алергии. Сега са разпознати няколко основни механизма на ФА при възрастните хора, първият от които е имуносенсенцията, т.е. особеното свързано с възрастта ремоделиране на имунната система. По време на стареенето както вродените, така и адаптивните имунни реакции се променят дълбоко, благоприятствайки развитието на ФА [16].

Повишените възпалителни цитокини и антиген-представящата клетъчна дисфункция допринасят за алергична сенсибилизация и възпаление при стареенето. Дендритните клетки, които са главният стартер на адаптивните отговори, показват променена експресия на костимулираща молекула при немощни пациенти в напреднала възраст, обуславяйки дисфункционална обработка и представяне на антигени, което може да предизвика алергични реакции [22].

По отношение на ефекторните клетки от алергични реакции, повечето изследвания съобщават за намаляване на дегранулацията на еозинофилите в отговор на стимулация с IL-5 и намалена функция на мастоцитите, независимо от нормалния брой мастоцити в тъканите [23].

Компрометирана помощна функция на Т и дефекти на превключването на изотипа, водещи до нарушена имунологична памет и по-нисък отговор към ваксините, са наблюдавани при възрастните хора [24]. И обратно, изотипът IgE е по-малко компрометиран от стареенето [25]. По-специално, имуносесенсценцията не влияе на нивата на IgE при пациенти в напреднала възраст с атопия, което предполага постоянството на склонността към алергии в напреднала възраст [14,26].

3. Имунната система на лигавицата при стареене

Възпалението, състоянието на хронично възпаление, което води до стареене [32], увеличава пропускливостта на стегнатите кръстовища чрез ефектите на провъзпалителните цитокини [33]. Самите епителни клетки в стомашно-чревния тракт са отговорни както за производството на големи количества цитокини, така и за намаляването на протеините на стегнатите връзки и оклуден зонула, което води до повишена пропускливост на червата [34]. Този намален бариерен ефект води до разкъсване на механизма на толерантност, което предразполага пациентите към FA. Наличието на възпалителни цитокини, като IFN-γ, IL-6 и IL-1β, в лигавицата на червата е важен фактор в този процес [35].

4. Епителна бариера и увреждане на храносмилателната функция

Хранителните алергени са предимно структурно стабилни протеини, които обикновено представляват по-голям риск от предизвикване на системни реакции. Когато храносмилането е нарушено, лабилните хранителни протеини също могат да продължат частично неразградени по стомашно-чревния тракт и да станат хранителни алергени [46]. Пропепсинът на стомашната протеаза се активира само за стойности на рН под 3,0. Освен това само киселият химус, влизащ в дванадесетопръстника, може да индуцира освобождаването на панкреатични ензими. По този начин, поради намаляването на стомашната киселинност при възрастната популация, храносмилането се нарушава и безвредните протеини се трансформират в потенциално опасни алергени [47]. По този начин терапията с инхибитори на протонната помпа при пациенти в напреднала възраст може да улесни сенсибилизацията към хранителни алергени или да понижи прага на задействане на алергичната реакция, ако FA вече е налице [48].

Също така свързаните с възрастта промени в органите и системите, различни от червата, могат да играят важна роля в развитието на ФА при възрастните хора. Кожата е една от основните цели на алергична реакция към храна, както и важно място за първична сенсибилизация. В резултат на хронологични и екологични фактори, остарялата кожа се характеризира с атрофия и дехидратация [49]. Прогресивната загуба на структурна цялост води до нарушен имунен отговор и функция на кожната бариера, увеличени активни кислородни видове и компонент на извънклетъчната матрица и съдово увреждане [50]. Въпреки че Т-клетъчно-медиираният имунитет изглежда намален, пациентите в напреднала възраст могат да развият контактен дерматит, както и да се сенсибилизират през кожата към хранителни алергени [3].

5. Асоциирана с възрастта микробна дисбиоза

В допълнение към нарушената функция на местния имунитет и повишената пропускливост на стомашно-чревната лигавица, свързаните с възрастта промени в чревната микробиота също могат да благоприятстват развитието на FA при възрастните хора.

Чревната микробиота е сложна екологична система, която играе централна роля в няколко физиологични функции и нейният състав се променя през целия живот на гостоприемника. Той е чувствителен към влиянието на околната среда и диетата на гостоприемника и зависи от генетиката, пола и процеса на стареене на гостоприемника като такъв [51].

Системата на секреторния IgA играе критична роля не само за защита срещу инфекции, но и за модулация на местните имунни реакции чрез поддържане на чревната микробиота. Възпалителните процеси са свързани с дисрегулация на хомеостатичните взаимодействия между чревната микробиота и застаряващия гостоприемник [52].

Чревната микробиота проявява значителни свързани с възрастта промени в състава и разнообразието, както и във функционалните характеристики, причинени главно от ремоделиране на имунната система и нискостепенно хронично възпаление, които съответно характеризират имуносесценцията и възпалението [22].

Имуносенесценцията играе ключова роля, като модифицира отговора на гостоприемника на микробиота, предизвиква възпаление и измества Th1 спрямо Th2 отговорите, като по този начин благоприятства нарушаването на толерантността и развитието на алергична реакция [52].

Антибиотиците са сред най-често използваните лекарства при възрастните хора и често се използват неправилно. Те оказват влияние върху микробиомния състав и функция, пречещи на имунната хомеостаза. В гериатричната възраст антибиотиците могат допълнително да нарушат състава на микробиотата [53,54]. Въпреки това, дори при възрастните хора, чревната флора може да бъде възстановена от пробиотици, но все още не е известно как това може да предотврати развитието на FA [55].

6. Имунни дисфункции поради хранителни дефицити

Заедно със специфичното ремоделиране на имунната система по време на стареене, нарушената цялост на епителните бариери и субклиничното хронично възпалително състояние, често наблюдавано при възрастните хора, централна роля в сенсибилизацията към хранителни алергени играе и липсата на микроелементи и витамини [12].

Микронутриентите и антиоксидантите модулират имунните реакции и се предполага, че техните дефицити благоприятстват развитието на отговори от типа Th2. Например дефицитът на желязо, цинк и витамин D, които са много чести при възрастните хора, могат да представляват допълнителни рискови фактори за появата на алергични реакции по време на стареенето [10].

Цинкът е основен микроелемент, който играе централна роля по отношение на имунната ефективност. Цинковата вътреклетъчна хомеостаза, регулирана от металотиоини и специфични транспортни протеини, се променя при стареене, което води до намалена наличност за имунни функции. Намаленото ниво на цинк, често наблюдавано при възрастни хора, може да бъде отговорно за намаленото производство на Th1 цитокини, докато това не влияе върху производството на Th2 цитокини, като по този начин предизвиква дисбаланс на цитокини, който насърчава развитието на алергични заболявания [56].

Недостигът на цинк допринася за атрофия на тимуса; незряло натрупване на В клетки; и намалени подкласове IgM, Ig-G2a и IgA. Стресовите ситуации чрез провъзпалително производство на цитокини, включително IL-6 и TNF-a, често са свързани с дефицит на цинк. Възпалителните цитокини, трайно увеличени в гериатричната популация, свързват цинковите йони с последваща намалена бионаличност на цинка и променени имунни функции. По-специално, намалените нива на цинк индуцират редукция на Th1 цитокини, като IFN-y, IL-2 и TNF-α, докато Th2 цитокините, по-специално IL-4, се подобряват. Чрез този механизъм дефицитът на цинк може да благоприятства развитието на ФА при възрастните хора [57].

Недостигът на желязо е често срещан и при възрастните хора [20]. Намаленото ниво на желязо предизвиква нарушени хуморални реакции и по-специално намалява производството на подклас IgG4, който физиологично улавя алергените, преди те да се свържат с IgE, като по този начин предотвратява активирането на ефекторни клетки, като мастоцити и базофили [58].

Няколко проучвания показват, че дефицитът на витамин D също е много често срещан при възрастните хора, подкрепяйки развитието на ФА. Имунната дисрегулация, в допълнение към повишеното ниво на паращитовидния хормон и нарушеното здраве на костите, което води до повишен риск от фрактури, е сериозна последица от дефицита на витамин D при възрастните хора [59,60]. Активният метаболит на витамин D, калцитриол, влияе върху Т-лимфоцитите и антиген-представящите клетки, за да индуцира периферна толерантност чрез инхибиране на възпалителните реакции и насърчаване на регулаторните Т-клетки [61]. Поради това дефицитът на витамин D е свързан с повишен риск от автоимунни и атопични заболявания, въпреки че връзката с нивата на IgE не е ясна [62].

7. Клинични особености на ФА при възрастни хора

Променливата естествена история и сложността на възможните патогенетични механизми, както и няколко свързани с възрастта фактори, затрудняват диагностицирането и управлението на ФА при възрастните хора. Хранителните аномалии и недостигът на витамини, както и хормонален дисбаланс и възпаление, взаимодействайки с генетиката, могат да променят имунните реакции, което води до развитие на ФА. Свързаният с възрастта спад на физиологичните функции, в допълнение към ремоделирането на имунната система, което характеризира стареенето, допринася за придаване на специфични клинични находки на ФА при възрастни хора [23,63].

Освен това, въпреки нормалния или увеличен брой мастоцити в кожата на възрастни пациенти с алергия и достатъчен положителен отговор на убождащи тестове със специфични алергени, възрастните хора показват по-слаби кожни реакции и по-малко интензивни помфоидни реакции към контрола на хистамина [64]. Следователно, тъй като положителните реакции към кожен тест за алергия могат да бъдат частично намалени при възрастните хора, създавайки възможен риск от фалшиво отрицателен кожен тест, специфично търсене на IgE за диагностициране на FA често се използва при по-възрастни пациенти [65].

Приемът на противоязвени лекарства е често срещан при възрастните хора за лечение на гастрит, гастроезофагеален рефлукс, стомашни язви или във връзка с кортикостероиди и нестероидни болкоуспокояващи, за да сведе до минимум техните гастролезивни ефекти. Стомашната хипоацидност и повишената пропускливост на горната част на стомашно-чревния тракт също се появяват в резултат на терапия с лекарства, потискащи киселината, улесняващи началото на ФА, както и еозинофилен езофагит. Пациентите в напреднала възраст, лекувани с инхибитори на протонната помпа или Н2-рецепторни блокери, са изложени на по-висок риск от сенсибилизация, тъй като и двете хранителни протеини остават не напълно усвоени и могат да преминат по-лесно лигавичната бариера поради повишената пропускливост, като по този начин стават алергенни [8,49].

8. Заключения

Неблагоприятните хранителни реакции показват особени характеристики при възрастните хора, които засягат както патогенезата, така и клиниката. FA при възрастните хора се обуславят от имуносенесценцията, както и от стареенето на клетките и модификациите на тъканите, които характеризират напредналата възраст. Възрастната стомашно-чревна лигавица е от основно значение за развитието на ФА при възрастните хора чрез нейните компрометирани храносмилателни свойства и структурни промени, както и промяната на нейните имунни функции, свързани с имуносесенцията и свързаното с възрастта ремоделиране на микробиота. Сред рисковите фактори за сенсибилизация към хранителни алергени при възрастни хора, в допълнение към хроничните увреждания и възпалението на чревния епител поради процеса на стареене, има хронична консумация на алкохол, хронични инфекции, мултимобилност, полимедикация и странични ефекти от лекарството (Фигура 1 ).

хранителни

Хранителни алергии при възрастни хора. Фигурата показва основните рискови фактори за развитие на хранителна алергия при възрастни хора. Имуносенесценцията и имунната дисфункция на лигавицата на стомашно-чревния тракт са движещи сили в развитието на хранителни алергии при възрастните хора. Намаляването на функцията на чревната бариера и нарушените храносмилателни свойства, както и свързаното с възрастта ремоделиране на микробиота, също са централни фактори както за проникването на алергени, така и за сенсибилизацията.

Принос на автора

Всички автори допринесоха еднакво за работата.

Финансиране

Проучването не е получило финансиране.

Конфликт на интереси

Авторите не декларират конфликт на интереси.