Резюме

Заден план

При пациенти със свързана със затлъстяването хипертония (ORH) реакцията към антихипертензивно лекарство вероятно се влияе от характеристиките на пациента.

терапевтичния

Методи

Ефектите на алискирен, моксонидин и хидрохлоротиазид върху 24-часовото кръвно налягане (АН) са сравнени с плацебо. Използвани са линейни модели със смесен ефект, за да се анализира ефектът от характеристиките на пациента върху нивата на АН и отговора на лечението.

Резултати

Систоличният BP отговор на алискирен е по-висок при пациенти с ИТМ> 30,7 kg/m2 в сравнение с пациенти с BMI ≤ 30,7 kg/m2 (-21 mmHg спрямо -4 mmHg). При пациенти с hsCRP> 1,8 mg/L систоличният BP отговор на алискирен е по-висок, отколкото при пациенти с нисък hsCRP (-15 mmHg спрямо -7 mmHg). Ефектът от лечението с хидрохлоротиазид (HCTZ) върху систоличния BP е -13 mmHg при сърдечна честота> 71 удара/мин в сравнение с -3 mmHg, когато сърдечната честота е ≤ 71 удара/мин.

Заключение

При пациенти с ORH отговорът на BP към алискирен е положително свързан с ИТМ и hsCRP. Систоличният BP отговор на HCTZ е положително свързан със сърдечната честота и отрицателно с нивата на ренин.

Пробна регистрация

NCT01138423. Регистриран на 4 юни 2010 г.

Заден план

Субектите с наднормено тегло или със затлъстяване имат 2 пъти по-висок риск от развитие на хипертония в сравнение с хората с нормален ИТМ [1, 2]. При пациенти с тази така наречена свързана със затлъстяването хипертония (ORH), нивото на кръвното налягане, както и реакцията към антихипертензивни лекарства вероятно ще бъдат повлияни от характеристиките на пациента. Известно е, че възрастта и полът оказват влияние върху нивата на кръвното налягане в общата популация и вероятно също ще повлияят на кръвното налягане при пациенти с ORH. На 55-годишна възраст 7% от западното население е диагностицирано с хипертония [1], която нараства до 34% на 65-годишна възраст и 77% на 80-годишна възраст [3]. Жените (72%) са по-склонни да развият хипертония, отколкото мъжете (61%) през целия си живот [3].

Характеристиките на пациентите, свързани с основните патофизиологични механизми на ORH, също могат да повлияят на кръвното налягане. Основният основен механизъм, свързващ затлъстяването с хипертонията, се смята за дисфункция на мастната тъкан, дефинирана като дисбаланс между отделянето на про- и противовъзпалителни адипокини, в резултат на което се активира ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAAS), симпатиковата свръхдрайв, нискостепенно възпаление и оксидативен стрес [4,5,6,7]. В крайна сметка това води до ендотелна дисфункция, съдова хипертрофия и нарушена натриуреза [4, 8]. В предишно проучване показахме, че при пациенти с ORH ефектът на понижаване на кръвното налягане е най-голям по време на лечение с директен ренинов инхибитор алискирен [9].

Познаването на характеристиките на пациента, които влияят на отговора на кръвното налягане при антихипертензивно лечение при пациенти с ORH, може да помогне да се идентифицира най-ефективното лечение за понижаване на кръвното налягане при отделни пациенти. Отговорът на антихипертензивното лекарство варира значително при пациенти с нелекувана преди това първична хипертония [10,11,12] и следователно вероятно зависи от специфичните за пациента характеристики като пол, възраст, ИТМ, прием на сол и ниво на RAAS хормони [12, 13,14,15,16,17,18].

В настоящото проучване оценихме кои характеристики на пациента влияят върху понижаващия кръвното налягане ефект на директния ренинов инхибитор алискирен, симпатиколитичния агент моксонидин и диуретичния хидрохлоротиазид при пациенти с ORH.

Методи

Използвахме данни от кръстосано проучване, при което 31 нелекувани преди това пациенти с ORH са били последователно лекувани с алискирен, моксонидин, хидрохлоротиазид (HCTZ) и съответстващо плацебо, в произволен ред, всеки в продължение на 8 седмици. Подробно описание на методите е публикувано по-рано [9]. В обобщение, четирипосочно, двойно-сляпо, едноцентрово, кръстосано проучване е проведено при 31 възрастни кавказки пациенти (мъже и жени след менопауза) с нелекуван преди това ORH от септември 2010 г. до март 2012 г. ORH се определя като кръвно налягане > 130 mmHg систолно и/или> 85 mmHg диастолно и коремно затлъстяване (обиколка на талията> 102 cm (мъже) или> 88 cm (жени)). Това е в съответствие с критериите за метаболитен синдром, които всички пациенти са изпълнили [19].

(Пред) хипертонията се определя като офисно систолично кръвно налягане (SBP)> 130 mmHg и/или офисно диастолично кръвно налягане (DBP)> 85 mmHg по време на две скринингови посещения в отделни дни. Кръвното налягане беше измерено два пъти на двете ръце в седнало положение, след като пациентът беше седнал в продължение на няколко минути с помощта на подходящ размер маншет за ръка и автоматизирано устройство за осцилометрично кръвно налягане [20]. Нивото на кръвното налягане се определя като най-високата средна стойност на измерванията на едната ръка по време на първото посещение и като средната стойност на измерванията на същата ръка по време на всички следващи посещения. Когато субектите отговарят на условията за участие в проучването, те влизат в 40-седмичен период на проучване, в който получават последователно всяка от четирите следващи монотерапии веднъж дневно: алискирен 300 mg, моксонидин 0,4 mg, HCTZ 25 mg и съответстващо плацебо. Ефикасността на всяко лечение върху амбулаторно (24-часово) кръвно налягане се оценява след 8 седмици. Изследването е проведено в съответствие с принципите на Декларацията от Хелзинки, приета от 59-то общо събрание на WMA, Сеул 2008 г. Институционалната комисия за преглед на Университетския медицински център Утрехт одобри проучването и всички пациенти дадоха писмено информирано съгласие.

Анализи на данни

Използван е линеен модел на смесен ефект, за да се определи кои характеристики променят връзката между лечението (алискирен, моксонидин или HCTZ) и 24-часовото систолично и диастолично кръвно налягане (DBP), коригирано за времето от рандомизирането, възрастта и пола. Разглежданите характеристики на пациента са пол, ИТМ, талия, възраст, глюкоза на гладно, средна 24-часова сърдечна честота, алдостерон, ренин, мускулна симпатикова нервна активност (MSNA), 24-часова екскреция на натрий с урина, hsCRP, адипонектин и лептин. Тези характеристики бяха измерени по време на плацебо лечение (в състояние на гладно между 7 и 9 часа сутринта), с изключение на ИТМ и обиколката на талията, които бяха измерени само на изходното ниво на проучването. MSNA е извършена само в подгрупа от 15 пациенти поради инвазивността и отнемащия време характер на измерването. Нивата на адипонектин, лептин и hsCRP бяха трансформирани поради тяхното изкривено разпределение. Всички налични последващи данни са включени в анализите, дори когато пациентите не са завършили и четирите лечения. 95% доверителните интервали (95% CI) бяха апроксимирани въз основа на стандартните грешки на коефициентите.

В анализа, определящ характеристиките, влияещи върху реакцията към медикаменти, променливите на мащаба се дихотомизират на средното ниво и съответно се представя ефектът от лечението, комбиниран с стр-стойности за взаимодействие. Анализите бяха извършени със статистическия пакет R, версия 2.11.1 (R Foundation for Statistical Computing, www.R-project.org).

Резултати

Базови характеристики

Пациентите се състоят от 23 мъже и 8 жени със средна възраст 60 години (IQR 55-63 години), среден ИТМ 30,7 kg/m 2 (IQR 27,7-32,2 kg/m 2) и средно служебно кръвно налягане 153/88 mmHg (IQR 145-167 mmHg систолно и 84-96 mmHg диастолно; Таблица 1).

Детерминанти на отговора на кръвното налягане към алискирен

Таблица 2 показва връзката между характеристиките на пациента и 24-часовия SBP в отговор на лечението с RAAS-инхибитор алискирен.

Отговорът на SBP към алискирен е бил значително свързан с ИТМ. SBP намалява с 21 mmHg (95% CI -27 до -14 mmHg) при пациенти с ИТМ над медианата от 30,7 kg/m 2 спрямо понижение от 4 mmHg (95% CI -9 до 1 mmHg) при тези с ИТМ под медианата, (стр за взаимодействие = 0,01).

Отговорът на SBP също е значително свързан с hsCRP при пациенти с> 1,8 mg/L (-15 mmHg, 95% CI -20 до -10 mmHg) в сравнение с пациенти с ≤ 1,8 mg/L (-7 mmHg, 95% CI -12 до -2 mmHg, p за взаимодействие = 0,03). Нито една от другите характеристики на пациента не е модификатор на ефекта във връзка между лечението с алискирен и намаляването на кръвното налягане.

Детерминанти на отговора на кръвното налягане към хидрохлоротиазид

Таблица 3 показва връзката между характеристиките на пациентите при 24-часов SBP отговор на диуретична терапия с хидрохлоротиазид. По време на лечението с HCTZ, реакцията на кръвното налягане е свързана значително с пулса в покой. Когато сърдечната честота е> 71 удара/мин, има спад от 13 mmHg (95% CI -19 до -7 mmHg) в SBP, за разлика от спад от 3 mmHg (95% CI -7 до 2 mmHg) в SBP, когато сърдечната честота е ≤ 71 удара/мин (р за взаимодействие = 0,03). Нивото на ренин също е модификатор на ефекта във връзка между лечението с HCTZ и намаляването на кръвното налягане. Нивата на ренин под медианата от 57,2 pg/ml са свързани с по-големи редукции на SBP (-8 mmHg, 95% -13 до -3 mmHg) от нивата на ренин над медианата (-6 mmHg, 95% CI -12 до 1 mmHg; p за взаимодействие = 0,04). Нито една от другите характеристики на пациента не е модификатор на ефекта във връзка между лечението с HCTZ и намаляването на кръвното налягане.

Детерминанти на отговора на кръвното налягане към моксонидин

Таблица 4 показва връзката между характеристиките на участниците и промяната в 24-часовия SBP в отговор на симпатолитична терапия с моксонидин.

По време на употребата на моксонидин, жените (-4 mmHg SBP, 95% CI -7 до -1 mmHg) са склонни да имат по-голямо намаляване на кръвното налягане от мъжете (-3 mmHg SBP, 95% CI -8 до 3 mmHg; p за взаимодействие = 0,06 ).

Също така, участниците ≤ 60 години (−4 mmHg, 95% CI −9 до 1 mmHg) в сравнение с участници> 60 години (−2 mmHg, 95% CI −7 до 3 mmHg; p за взаимодействие = 0,09) са склонни да имат по-големи намаления на SBP.

Нито една от другите характеристики на пациента не е модификатор на ефекта във връзка между лечението с моксонидин и намаляването на кръвното налягане.

Анализи на чувствителността

При пациенти с скринингово кръвно налягане> 140/90 mmHg резултатите не се различават значително от тези при пациентите с скринингово кръвно налягане> 130/85 mmHg.

Дискусия

При пациенти със свързана със затлъстяването хипертония характеристиките ИТМ и hsCRP влияят на понижаващия кръвното налягане ефект на RAAS инхибитора алискирен. Сърдечната честота и нивата на ренин влияят върху ефекта на диуретика HCTZ, а възрастта и пола влияят върху ефекта на симпато-инхибитора моксонидин.

Един от другите механизми, лежащи в основата на ORH, е неподходящо нормална или дори повишена активност на RAAS. Нарастващият ИТМ е свързан с повишена активност на системата RAAS [24, 25], както е отразено в по-високите нива на ангиотензиноген, ренин, ангиотензин I и ангиотензин конвертиращ ензим (ACE) при затлъстели лица в сравнение с слаби лица [24,25 26]. Независимото производство на ангиотензиноген в мастната тъкан [27] и факторите, стимулиращи надбъбречната жлеза при производството на алдостерон [28], вероятно са отговорни за тази засилена активност при затлъстели индивиди. Синтезът и секрецията на ангиотензиноген в мастната тъкан не само допринася за повишени локални концентрации на ангиотензин II, причинявайки оксидативен стрес и локално възпаление, но и води до по-висока системна RAAS активност [7].

При ORH, поради нарушена натриуреза под налягане, обемното претоварване може да бъде основно патофизиологично явление [4]. Както по-високата възраст, така и ниските нива на ренин са свързани с висок вътресъдов обем. По този начин, по-възрастните пациенти и тези с ниски нива на ренин имат по-голямо намаляване на кръвното налягане в отговор на диуретична терапия [12, 14, 17].

Силните страни и ограниченията на нашето проучване трябва да бъдат взети под внимание. Влиянието върху реакцията на кръвното налягане на възможните модификатори на ефекта може да бъде анализирано по време на лечението с три различни класа антихипертензивни лекарства, насочени към различни патофизиологични механизми. Кръвното налягане и сърдечната честота бяха измерени много точно с 24-часови измервания на кръвното налягане на амбулант. Важно ограничение на това проучване е относително малкият размер на извадката, особено количеството жени, участващи в проучването. В това проучване участниците са считани за хипертоници с относително ниско кръвно налягане> 130 mmHg систолно или> 85 mmHg диастолно. При тази категория пациенти няма доказателства за по-добър резултат при понижаване на кръвното налягане. Целта на нашето проучване обаче не е да изследва промяната в резултата от понижаване на кръвното налягане, а да изследва патофизиологичните реакции при пациенти със затлъстяване и хипертония към различни антихипертензивни лекарства. Освен това, нелекуването на пациенти с по-високо кръвно налягане и съпътстващ риск (метаболитен синдром) е неетично и би подкопало внимателния дизайн с плацебо период в това проучване.

Тъй като бяха измерени много детерминанти, някои от значимите резултати може да са фалшиво положителни поради множество тестове. Детерминантите обаче не бяха избрани и анализирани по случаен начин, а бяха избрани въз основа на тяхната патофизиологична връзка с хипертонията.

Заключения

Отговорът за понижаване на кръвното налягане на антихипертензивното лекарство е за алискирен, повлиян от ИТМ и hsCRP, за HCTZ от сърдечната честота и нивата на ренин и за моксонидин по пол.

Това подчертава многофакторния механизъм на развитие на ORH, като активирането на системата RAAS, симпатиковата активация и претоварването на обема са причиняващи фактори. Характеристиките на пациента могат да насочат избора на лекарства за понижаване на кръвното налягане при пациенти с ORH.