В-лимфоцитите или В-клетките (вид бели кръвни клетки) обикновено узряват в плазмени клетки, които произвеждат имуноглобулин (Ig) за борба с инфекциите. 2 При пациенти с макроглобулинемия на Waldenström, злокачествените В-клетки се размножават и свръхпродуцират IgM антителата в костния мозък или кръвта, като преобладават здравите клетки. 2

Приблизително 1500 американци са диагностицирани с макроглобулинемия на Waldenström годишно. 2 Окончателната причина за този рак не е известна, но белите възрастни мъже (на възраст ≥65 години) са изложени на повишен риск от заболяването. 5

Според Международната система за прогностично оценяване за макроглобулинемия на Валденстрьом, 5-те фактора, които влияят върху прогнозата на заболяването, включват увеличаване на възрастта (> 65 години), ниво на хемоглобин 3 mg/L и серумна концентрация на моноклонални протеини> 70 g/L. -годишната обща преживяемост е приблизително 78% за пациенти с този рядък рак. 7

Лечението на макроглобулинемия на Waldenström не е стандартизирано; решенията за терапия се персонализират въз основа на възрастта на пациента, симптомите, съпътстващите заболявания и предпочитанията. Понастоящем не е известно лечение за това заболяване. 2

През януари 2015 г. целевото лекарство ибрутиниб (Imbruvica) стана първото лекарство, получило одобрение от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) за лечението, като монотерапия, на пациенти с рецидивираща макроглобулинемия на Waldenström, въз основа на проспективно проучване, което демонстрира висока проценти на трайни отговори на монотерапия с ибрутиниб при пациенти с рецидивиращо заболяване. 3,8

FDA одобрява Imbruvica плюс Rituxan за макроглобулинемия на Waldenström

На 27 август 2018 г. FDA разшири показанието за ибрутиниб (Imbruvica; Pharmacyclics/Janssen Biotech), перорален инхибитор на тирозин киназата на Bruton (BTK), в комбинация с ритуксимаб, имунотерапия с моноклонално антитяло, насочена към CD20 антигена, експресиран върху повърхност на пре-В клетки и зрели В-лимфоцити, за лечение на възрастни с макроглобулинемия на Waldenström. 9 Това е първото нехимиотерапевтично лечение, одобрено от FDA за макроглобулинемия на Waldenström. 9

Това одобрение се основава на проучването iNNOVATE, което демонстрира подобрени резултати при комбиниране на таргетната терапия ибрутиниб плюс имунотерапия с ритуксимаб спрямо ибрутиниб самостоятелно при пациенти с макроглобулинемия на Валденстрем. 10

„Комбинацията от Imbruvica и ритуксимаб предоставя на здравните специалисти нова възможност за лечение на пациенти, живеещи с този тежък рак на кръвта,“ 9 заяви Лия Паломба, д-р от Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Ню Йорк, и изследовател на проучването iNNOVATE. „Преди Imbruvica не е имало одобрени от FDA възможности за лечение на пациенти с макроглобулинемия на Waldenström, заболяване, за първи път признато преди близо 75 години. Днес Imbruvica продължава да предоставя важен терапевтичен подход при лечението на това сложно заболяване “, добави д-р Паломба. 9

Ибрутиниб е одобрен преди това от FDA като монотерапия за мантийно-клетъчен лимфом при възрастни, които са получили ≥1 предишни терапии; за хронична лимфоцитна левкемия (CLL)/малък лимфоцитен лимфом (SLL) при пациенти със или без 17p делеция; за лимфом на маргиналната зона при пациенти, които са получили поне 1 предишна терапия, базирана на анти-CD20; като монотерапия за рецидивираща макроглобулинемия на Waldenström; и след ≥1 линии системна терапия за хронична присадка срещу гостоприемник. 11.

И наскоро, на 28 януари 2019 г., FDA одобри комбинацията от ибрутиниб и обинутузумаб (Gazyva) за лечение от първа линия на възрастни с CLL/SLL. 12 Това е първото одобрение от FDA за нехимиотерапевтичен комбиниран режим за пациенти с CLL/SLL, които не са получавали предишно лечение. 12

Механизъм на действие

Ибрутиниб, орална малка молекула, насочена към BTK, води до инхибиране на специфичната за BTK ензимна активност. BTK сигнализирането се осъществява чрез B-клетъчни антигенни рецептори и пътища на цитокинови рецептори и засяга трафика на B-клетки, хемотаксис и адхезия. 11.

Дозиране и администриране

Препоръчителната доза ибрутиниб за макроглобулинемия на Waldenström, като единичен агент или в комбинация с ритуксимаб, е 420 mg перорално (като таблетки или капсули) веднъж дневно до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност. Когато ибрутиниб се използва в комбинация с ритуксимаб, пероралната доза ибрутиниб трябва да се прилага преди инфузията на ритуксимаб. 11.

Ибрутиниб трябва да се приема приблизително по едно и също време всеки ден с чаша вода. Таблетките ибрутиниб не трябва да се режат, смачкват или дъвчат, а капсулите ибрутиниб не трябва да се отварят, чупят или дъвчат. 11.

Клиничното изпитване iNNOVATE

Ефикасността на ибрутиниб плюс ритуксимаб при нелекувано до момента лечение или при пациенти с предварително лекувана макроглобулинемия на Waldenström е оценена във фаза 3 клинично изпитване iNNOVATE. 10,11 В това проучване 150 пациенти са рандомизирани на ибрутиниб 420 mg дневно плюс ритуксимаб или на плацебо плюс ритуксимаб до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност. Ритуксимаб се прилага седмично в доза от 375 mg/m2 в продължение на 4 последователни седмици (1-4 седмици), последвано от втори курс на седмичен ритуксимаб в продължение на 4 седмици (17-20 седмици). Първичната крайна точка за ефикасност е оцеляването без прогресия (PFS), оценено от независим комитет за преглед. 10,11

Повечето пациенти, които са се включили в проучването iNNOVATE, са мъже (66%) и кавказки (79%), с изходен статус на Източна кооперативна онкологична група 0 или 1 (93%). 8 Средната възраст на пациентите е била 69 години (диапазон, 36-89 години). Като цяло 45% от пациентите с макроглобулинемия на Waldenström са били без лечение. 10,11 Сред лекуваните пациенти средният брой предишни лечения е 2 (диапазон, 1-6). 11.

След средно 26,5-месечно проследяване е доказано значително подобрение на PFS при пациенти, които са получавали ибрутиниб плюс ритуксимаб в сравнение с плацебо плюс ритуксимаб. 10,11 След 30 месеца процентът на PFS е 82% при ибрутиниб плюс ритуксимаб спрямо 28% в групата на плацебо плюс ритуксимаб. 10 Данните за ефикасност са обобщени в Таблица. 11.

imbruvica

Неблагоприятни събития

Безопасността на комбинацията ибрутиниб плюс ритуксимаб се основава на данни от 75 пациенти с макроглобулинемия на Waldenström, които са участвали в проучването iNNOVATE. Средната продължителност на лечението с ибрутиниб плюс ритуксимаб в това проучване е 25,8 месеца. 11.

Най-честите (≥20%) нежелани реакции от всякакъв клас при пациентите, получаващи ибрутиниб плюс ритуксимаб, с намаляваща честота, са синини, мускулно-скелетна болка, кръвоизлив, анемия, диария, обрив, артралгия, гадене и хипертония. 11.

Нежеланите събития от степен 3 или 4, които се появяват по-често при ибрутиниб плюс ритуксимаб, отколкото при плацебо плюс ритуксимаб, са предсърдно мъждене (съответно 12% срещу 1%) и хипертония (13% срещу 4%). 10 Тежките събития, които се появяват по-рядко при ибрутиниб плюс ритуксимаб, включват инфузионни реакции (съответно 1% срещу 16%) и всякаква степен на обостряне на IgM (съответно 8% срещу 47%). 10 И в двете проучвани рамена 4% от пациентите са имали големи кръвоизливи. 11.

Imbruvica няма противопоказания. 11.

Лекарствени взаимодействия

Едновременното приложение на ибрутиниб със силен или умерен инхибитор на цитохром (CY) P3A повишава плазмените концентрации на ибрутиниб и риска на пациента от нежелани събития. 11 Едновременната употреба на силни инхибитори на CYP3A и ибрутиниб трябва да се избягва. 11.

Едновременното приложение на ибрутиниб и силни индуктори на CYP3A трябва да се избягва, тъй като това може да намали концентрациите на ибрутиниб. 11.

Използване при специфични популации

Ибрутиниб може да причини увреждане на плода. Жените с репродуктивен потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и поне 1 месец след последната доза ибрутиниб. Пациентите от мъжки пол трябва да избягват баща на дете поне 1 месец след последната доза ибрутиниб. 11.

Жените не трябва да кърмят по време на лечението с ибрутиниб и в продължение на 1 месец след последната доза ибрутиниб. 11.

Безопасността и ефективността на лечението с ибрутиниб не са установени при деца. 11.

Не са наблюдавани разлики в ефективността на ибрутиниб между по-възрастни пациенти (на възраст ≥65 години) и по-млади пациенти в клинични проучвания. По-възрастните пациенти, които са получавали ибрутиниб, са имали повече нежелани събития, включително пневмония, анемия, тромбоцитопения, хипертония и предсърдно мъждене. 11.

При пациенти с макроглобулинемия на Waldenström може да е необходима плазмафереза ​​за управление на свръхвискозитета преди и по време на лечението с ибрутиниб, но дозирането на ибрутиниб не трябва да се променя. 11.

При пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане се препоръчва промяна на дозата на ибрутиниб. Ибрутиниб трябва да се избягва при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Безопасността на ибрутиниб не е оценявана при пациенти с леко до тежко чернодробно увреждане. 11.

Предупреждения и предпазни мерки

При терапия с ибрутиниб са настъпили сериозни и фатални сърдечни аритмии и са наблюдавани повишени честоти при пациенти със сърдечни рискови фактори, хипертония, остри инфекции или анамнеза за сърдечни аритмии. 11.

Пациентите, които получават ибрутиниб, трябва да бъдат наблюдавани за хипертония, включително новопоявила се хипертония. 11.

При ибрутиниб са настъпили кръвоизливи, като смъртните случаи са настъпили при 0,3% от> 1000 пациенти, които са получавали ибрутиниб в клинични проучвания. 11.

Пациентите, които получават ибрутиниб, трябва да бъдат наблюдавани за цитопении. Тъй като при терапията с ибрутиниб могат да възникнат фатални и нефатални инфекции (бактериални, вирусни или гъбични), пациентите с повишен риск от опортюнистични инфекции трябва да бъдат обмислени за стандартна профилактика. 11.

Съобщава се за синдром на туморен лизис при терапия с ибрутиниб. Високото туморно натоварване на изходно ниво повишава риска от този синдром. 11.

Втори първични злокачествени заболявания, най-често немеланомен рак на кожата, също са документирани с терапия с ибрутиниб. 11.

Заключение

Одобрението от FDA на ибрутиниб в комбинация с ритуксимаб, първият режим на лечение без химиотерапия за пациенти с макроглобулинемия на Waldenström, предоставя нова и подобрена възможност за лечение на пациенти с това рядко заболяване, за което няма лечение. Тази нова комбинирана схема демонстрира превъзходни резултати в сравнение с който и да е от агентите самостоятелно при пациенти с нелекувана или с рецидивираща или рефрактерна макроглобулинемия на Waldenström. Това беше деветата индикация на FDA за ибрутиниб от първоначалното му одобрение през 2013 г. И през 2019 г. FDA одобри десетата индикация за ибрутиниб, в комбинация с обинутузумаб, за лечение от първа линия на пациенти с CLL или SLL.