Тази уеб страница е архивирана с исторически цели и вече не се поддържа или актуализира.

Катрина А.Б. Годар
Американско общество по хуманна генетика
Служба по геномика на общественото здраве
Центрове за контрол и превенция на заболяванията

Образователни цели

След като прочетете това казус, трябва да можете да:

  • Оценете констатациите от подхода на GWAS
  • Изчислете мерки за клинична валидност и полезност
  • Разберете основните компоненти, които допринасят за „добавената стойност“ на генетичния тест
  • Обсъдете потенциалните ползи от клиничното или общественото здраве от генетичните тестове

Въведение

Приблизително 30% от възрастните в САЩ вече са с наднормено тегло (Индекс на телесна маса (BMI) ≥30 kg/m2) [Hedley et al., 2004], което представлява значителен здравословен проблем в САЩ и други развити страни. Затлъстяването е свързано със значителна заболеваемост и смъртност чрез връзката му с диабет тип 2, сърдечни заболявания, метаболитен синдром, хипертония, инсулт и рак. Затлъстяването обикновено се измерва с помощта на индекса на телесна маса (ИТМ) [тегло/височина2 в kg/m2], въпреки че напоследък се предлагат алтернативни мерки, като съотношението между талията и ханша, които могат да бъдат по-добри предиктори за смъртността [Welborn, 2007]. Въпреки че факторите за начина на живот, като диетата и физическите упражнения, са важни фактори, определящи затлъстяването, генетичните изследвания са изготвили оценки за наследственост за ИТМ между 30-70% [Bell et al., 2005; Farooqi et al., 2005; Hebebrand et al., 2003; Schousboe et al., 2003].

Проучванията за асоцииране в целия геном (GWAS) са все по-популярен инструмент за търсене на генетични рискови фактори, които допринасят за податливостта към болести. Предимствата на подхода включват възможността за провеждане на популационни проучвания, което може да е по-лесно и по-евтино от семейните проучвания. Те също могат да имат увеличена мощност за откриване на локуси с малък ефект, вероятно обстоятелство за сложни черти, и позволяват по-фина локализация на сигнала. Недостатъците на този подход включват чувствителност към алтернативни причини за алелна асоциация, включително стратификация на популацията и шанс (грешка тип II), както и намалена мощност в присъствието на локус и алелна хетерогенност или мутации, които възникват повече от веднъж.

Казус

През април 2006 г. Herbert et al. съобщава, че често срещан вариант в близост до индуциран от инсулин ген 2 (INSIG2) е свързан със затлъстяването, което е идентифицирано чрез подход за обща асоциация на генома. Първичната популация на изследването е NHLBI Framingham Heart Study, където индивиди са били записани от общността и не са били избрани за определена черта или заболяване. След това Хърбърт и колеги генотипизираха варианта в пет допълнителни проучвания, включително здравното изследване на медицинските сестри; кохортата KORA S4 от град близо до Мюнхен, Германия; проучване на случай-контрол на субекти от Полша и Съединените щати, при което случаите са били избрани въз основа на ИТМ; извадка от афро-американски семейства и несвързани лица от Мейууд, Илинойс, които бяха избрани въз основа на ИТМ; и извадка от западноевропейски трио родител-дете, избрани поради затлъстяване при детето. Асоциацията е открита в четири от петте репликационни проучвания. Високорисковият генотип присъства при приблизително 10% от населението и създава риск приблизително 1,22-1,33 пъти по-висок от риска сред хората без високорисковия генотип.

гени

Точни отговори:

Въпрос 1:

Отговорът d е верен:
Всичко по-горе е верният отговор.

  1. Тестовете за семейни асоциации (FBAT) са един подход, който се използва за контрол на фалшиви асоциации поради стратификация на популацията. Основният анализ за първоначалното проучване е подходът на FBAT.
  2. Двустепенна процедура и корекция на Bonferroni бяха използвани за коригиране на множество тестове. На първия етап бяха избрани десет маркера за по-нататъшен анализ. След това корекцията на Bonferroni беше приложена за FBAT анализа, който беше проведен само за тези 10 маркера.
  3. След като беше открита първоначалната асоциация, SNP беше генотипиран в 5 допълнителни проби за изследване, за да се определи дали оригиналният сигнал може да бъде реплициран. Извършен е мета анализ за оценка на доказателствата за асоциация във всички проби от изследването.
Въпрос 2:

Отговорът b е верен:
Ако се приложи корекция на Bonferroni за всички 86 604 SNP, които са генотипирани, би било необходимо ниво на значимост от 5,7 х 10-7 за статистически значими доказателства за връзка. За да се избегне рискът от фалшиви негативи, тъй като корекцията на Bonferroni е известна като консервативен подход, беше използвана двуетапна процедура. В първата стъпка на скрининг се избират маркери за допълнителен анализ чрез оценка на размера на генетичния ефект. Фенотипът на потомството се прогнозира, като се използва очакваната стойност на генотипа на потомството, като се имат предвид генотипите на родителите (а не наблюдаваният генотип на потомството). След това локусите с най-висок генетичен ефект се оценяват в тестовата стъпка, като се използват измерените генотипове на потомството. Допълнителният онлайн материал показва, че стъпката на скрининг и стъпката на теста използват статистически независима информация. Следователно корекцията на Bonferroni беше приложена само за 10 SNP, които бяха анализирани на втория етап. По този начин р-стойност по-малка от .005 (отговор б) се счита за статистически значима, която е достигната от SNP rs7566605 с р-стойност от .0026.

Въпрос 3:

Отговорът d е верен:
Всички предоставени обяснения са възможни, въпреки че авторите предполагат б като обяснение на наблюденията.

Въпрос 4:

В идеалния случай най-малко едно репликационно проучване ще бъде проведено в голяма извадка, избрана от същата популация и използваща същите критерии за подбор и дефиниции на фенотип като първоначалното проучване. Това би намалило възможността за фалшиво отрицателна находка в репликационната проба поради генетична хетерогенност. Нито едно от петте проучвания за репликация не отговаря на тези критерии; всички те обаче откриха статистически значима връзка с варианта, който представлява интерес, което подкрепя обобщаемостта на резултатите от проучването.

Въпрос 5:

Отговорът b е верен, не:
Неравновесието на връзката, обграждащо положителния SNP, се простира и в двата гена. Въпреки че връзката с гена INSIG2 е биологично правдоподобна, това не доказва, че това е причинителният ген, особено като се има предвид относителната липса на налична информация за FLJ10996. Най-доброто доказателство би било да се покаже, че един от тези гени има функционална мутация и демонстрира как е причинил затлъстяването.

Въпрос 6:

Отговорът c е верен:
a и b са правилни.

Въпрос 7:

Отговорът b е верен:
Правилната стойност за чувствителност е .174.

Въпрос 8:

всеки отговор е верен (мнение):
Въпреки това, обикновено се изисква по-голяма чувствителност и специфичност за предсказващ тест.

Въпрос 9:

Отговорът а е верен:
За добро обяснение на разликата между свързания с популацията риск и свързания с това риск от общността (който е поискан тук) вижте Wacholder, Epidemiol 16 (1): 1-3, 2005, с коментар в Wacholder, Epidemiol 16 (4): 594, 2005.

Въпрос 10:

Отговорът c е верен:
И a, и b са правилни.

Въпрос 11:
  1. Лечение на всички със затлъстяване. Тази стратегия може да бъде предложена, ако цената на теста за високи триглицериди е висока в сравнение с цената на лечението, а рисковете от лечение за лица без високи триглицериди са ниски (напр. Диетична интервенция).
  2. Скрининг за високи триглицериди преди лечението. Тази стратегия може да бъде предложена, ако лечението е ефективно за всички с високи триглицериди и няма допълнителна полза за лица с високорисков генотип (напр. Повишена мотивация или ефикасност на лечението).
  3. Скрининг за генотип CC преди лечение. Тази стратегия може да бъде предложена, ако лечението има по-голяма ефикасност за тези с CC генотип и разходите за лечение биха били твърде високи в сравнение с ползата за лица с високи триглицериди, но без CC генотип (потенциална нежелана реакция или намалена ефикасност при това група).
Въпрос 12:

Отговорът b е верен:
Относителните стойности на промяната в съответствие за тези с CC генотип в сравнение с промяната в съответствие за тези с GG или CG генотип зависят от честотата на високорисковия генотип. В този случай, тъй като генотипът CC има относително ниска честота (

10%), голяма промяна в съответствие за тази група може лесно да бъде компенсирана от малка промяна в съответствие за много по-голямата група с GG или CG генотипове.