Kanakadurga Singer 1 и Carey N. Lumeng 1,2

1 Катедра по педиатрия и заразни болести и

възпаление

2 Молекулярна и интегративна физиология, Медицински факултет на Университета в Мичиган, Ан Арбър, Мичиган, САЩ.

Адресна кореспонденция на: Carey Lumeng, Медицински факултет на Университета в Мичиган, Катедра по педиатрия и заразни болести, 2057 BSRB, 109 Zina Pitcher Place, Ann Arbor, Мичиган 48109-2200, САЩ. Телефон: 734.615.6242; Имейл: [email protected].

Намерете статии от Сингър, К. в: JCI | PubMed | Google Scholar |

1 Катедра по педиатрия и заразни болести и

2 Молекулярна и интегративна физиология, Медицински факултет на Университета в Мичиган, Ан Арбър, Мичиган, САЩ.

Адресна кореспонденция на: Carey Lumeng, Медицински факултет на Университета в Мичиган, Катедра по педиатрия и заразни болести, 2057 BSRB, 109 Zina Pitcher Place, Ann Arbor, Мичиган 48109-2200, САЩ. Телефон: 734.615.6242; Имейл: [email protected].

Намерете статии от Lumeng, C. в: JCI | PubMed | Google Scholar |

Публикувано на 3 януари 2017 г. - Повече информация

Разбирането на събитията, които инициират метаболитно възпаление (metainflammation) може да подпомогне идентифицирането на цели за предотвратяване на метаболитно заболяване и неговите отрицателни ефекти върху здравето. Има достатъчно доказателства, които показват, че началните събития при индуцирано от затлъстяването възпаление започват рано в детството. Това има съществени последици за нашето разбиране за това как ранните събития в детството влияят върху болестта на възрастните. В този преглед ние определяме началните събития на възпаление в контекста на детското развитие и обсъждаме какво разкрива това относно механизмите, чрез които тази уникална форма на хронично възпаление се инициира и поддържа в зряла възраст.

Разпространението на затлъстяването и метаболитните заболявания продължава да се увеличава от година на година сред възрастното население на САЩ (1) и генерира огромна тежест върху качеството на живот и разходите за здравеопазване (2). По-зловещо е, че процентът на детското затлъстяване се е увеличил успоредно със затлъстяването при възрастни, в резултат на което педиатричните пациенти се представят със заболявания, традиционно свързани със зряла възраст като дислипидемия, неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD) и диабет тип 2. Въпреки някои доклади за противното, последните данни показват, че разпространението на детското затлъстяване между 1999 г. и 2014 г. не е намаляло и продължава да се увеличава във всички възрастови групи (17,4% от децата имат ИТМ по-голям от 95-ия процентил за възрастта и пола си) ) (3). По-тревожно е, че 10,5% от юношите отговарят на педиатрично модифицираните критерии за метаболитен синдром (4), разпространение, което надвишава това при заболявания като астма и хранителни алергии при деца.

Коварните ефекти на метаболитните заболявания и ограничените лечения за предотвратяване на дългосрочните заболявания на метаболитния синдром върху сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) правят затлъстяването заплаха както за здравето на децата, така и на възрастните. Надлъжните проучвания показват, че ранната поява на дислипидемия и високо кръвно налягане при деца е свързана с преждевременна атеросклероза при възрастни (5). Следователно разбирането на началните събития, които се случват при деца, които допринасят за инсулиновата резистентност и ССЗ, има потенциала да повлияе положително върху начина, по който лекуваме и предотвратяваме метаболитните заболявания и заболеваемостта от него във всички възрасти. Тези проблеми се усложняват от факта, че повечето педиатрични болногледачи са ограничени в способностите си да управляват метаболитни заболявания и затлъстяване поради ограничените ресурси за консултации по хранене и упражнения, необходимостта от мултидисциплинарни екипи за интензивно лечение на затлъстяването и липсата на налични медицински лечения за детско затлъстяване.

Доказателствата по-горе показват, че свързаната със затлъстяването метаболитна дисфункция може да бъде представена като детска болест, при която растежът, развитието, околната среда и генетичното предразположение са преплетени. Такава рамка предоставя нова перспектива за потенциалните механизми, чрез които възпалението и метаболизмът взаимодействат през целия живот и могат да променят лицето на лечението и профилактиката на метаболитните заболявания през следващите десетилетия. Много от прозорците на развитието, които са чувствителни към моделите на метаболитната физиология, също са от решаващо значение за моделирането на имунната система и нейните реакции. Като такива, в условията на затлъстяване, са наблюдавани взаимозависими взаимодействия между метаболизма и възпалението в пренаталната среда, кърмачеството, ранното детство и юношеството. В този преглед ние изтъкваме доказателствата, че метаболитното възпаление (наричано по-долу метинфламация) се инициира в детска възраст и обсъждаме механизмите, чрез които това се задейства в контекста на детското развитие.

Възпалението е координиран биологичен отговор на нарушаването на нормалната клетъчна или системна физиология. Разрушителите могат да бъдат външни патогени като бактерии, вътрешни смущения като клетъчна смърт или онкологичен процес или физиологични промени в отговор на екологични сигнали като гладуване или прехранване. Възпалителните реакции на домакина могат да бъдат остри с цел да се елиминират ефектите от отрицателния стимул и да се възстанови системата обратно в нейното състояние преди разрушаването (напр. Бърз контрол на локалната инфекция). Хроничното възпаление може да се наблюдава при обстоятелства, при които механизмите за бързо изчистване се провалят или са непълни или са породени от постепенни или многократни промени в нормалната физиология, като затлъстяване. Защитната цел за възстановяване на хомеостазата се запазва при хронично възпаление и следователно включва много от същите шарени отговори, използвани при остри възпалителни условия, като производството на хемокини, активиране на левкоцити, активиране на вродени рецептори за разпознаване на модели и активиране на адаптивния имунитет.

Променящата се възпалителна среда в мастната тъкан със затлъстяване. Прогресирането от слабо в затлъстяване състояние води до разширяване на адипоцитите. Слабата среда съдържа многобройни левкоцити, които играят регулаторна роля за поддържане на нисък възпалителен тонус в мастната тъкан. Те служат за буфериране на остри метаболитни промени в съхранението на хранителни вещества в мастната тъкан и връщане на системата към изходното ниво. Хроничното затлъстяване води до ранни събития като конвенционално активиране на Т-клетки (Tconv) и натрупване на неутрофили, които засилват увреждането на адипоцитите и образуването на CLS. Високият възпалителен тон се задейства и поддържа от сигнали от мастната тъкан и околната среда, които стимулират разширяването на HSC и производството на моноцити (Mo) и неутрофили от гранулоцитни/макрофагични предшественици (GMP). Нетният резултат е продължителното натрупване и активиране на банкомати, които засилват продължаващата дисфункция на мастната тъкан.

Увеличението на разпространението на затлъстяването във всички възрасти предполага, че началните събития за възпаление могат да настъпят в най-ранните етапи на развитие. Тази концепция е подчертана в произхода на здравето и парадигмата на заболяванията, която постулира, че пренаталните и перинаталните фактори влияят върху заболявания на възрастни като диабет и затлъстяване чрез епигенетично и физиологично програмиране (31). Съществуват доказателства в подкрепа на индуцирането на метейнфламация във всички етапи на развитие, с потенциал за доживотни последици върху метаболитната регулация, както и имунните отговори на неметаболитни стимули (Фигура 2). Те включват фактори, присъщи и външни за развиващото се дете, които влияят на метаболитните и възпалителни реакции.

Рамка за развитие за започване на възпаление. През целия жизнен цикъл има множество иницииращи събития, които могат да доведат до разширяване на мастната тъкан и системно хронично възпаление. Те включват програмирано наследяване (оранжево), фактори на околната среда (зелено), вътрешни темпове на растеж на детето (червено) и метаболитни нарушения в мастната тъкан (лилаво).

Пренатален период. Пренаталният период може да бъде повлиян от множество фактори както от майчината, така и от бащината среда. Изследванията върху гризачи предполагат, че затлъстяването при майките засилва възпалението на мастната тъкан в потомството, независимо от затлъстяването на потомството (32 - 34). Бащинското затлъстяване води до епигенетични промени в сперматозоидите при гризачи и може да засили възпалението на хипоталамуса при потомството (35). Подобни епигенетични механизми са наблюдавани в модел на хранене с много поколения HFD при мишки, които водят до увеличаване на инфилтрацията на АТМ и усилване на имунните отговори, свързани с хипометилиране в гените за вродено разпознаване на образци като Tlr1 и Tlr2 (36).

Клиничните доказателства, че затлъстяването по време на бременност може да доведе до провъзпалително активиране на плода, са малко оскъдни (37). При затлъстелите майки плацентарните възпалителни макрофаги са увеличени и произвеждат проинфламаторни цитокини, въпреки че левкоцитите на феталната кръв не са променени (38, 39). Затлъстяването на майката и състоянието на наднорменото тегло също са рискови фактори за повишени серумни възпалителни маркери при недоносени бебета, но не и при новородени (40). След приспособяване към ИТМ в детска възраст, нивата на С-реактивен протеин (CRP) бяха увеличени при 12-годишни деца, родени от майки с по-високи ИТМ преди бременността, което предполага, че затлъстяването на майката може да промени имунната система в дългосрочен план (41).

По отношение на възпалението и риска от заболяване, ниското тегло при раждане (LBW) е добре документиран и силен рисков фактор за метаболитно заболяване - концепция, обхваната от хипотезата на Barker, свързваща лошия растеж в утробата със ССЗ и диабет (42 - 44). При гризачите вътрематочното ограничаване на растежа (IUGR) е свързано с повишени възпалителни маркери в циркулацията на потомството (45 - 47). Предложените механизми за този ефект включват промени в циркадния часовник и регулиране на Pparg и Ппара с IUGR (48). Надлъжните проучвания като Bogalusa Heart Study също показват, че LBW предизвиква хронично повишаване на броя на wbc и възпалителни биомаркери като CRP в детска възраст (49, 50). Подобно на LBW, високото тегло при раждане се свързва с повишено висцерално затлъстяване при възрастни и инсулинова резистентност; обаче доказателствата, че това се случва във връзка с повишени нива на възпалителни биомаркери като CRP, не са силно подкрепени (51, 52). Тези открития предполагат, че за някои деца началните събития на метинфламация могат да се появят в постнаталната обстановка и по-малко в пренаталната среда.

Перинатален/кърмачески период. Преходът от вътрематочната към извънматочната среда през перинаталния период се характеризира с интензивно преустройство както на метаболитната физиология, така и на имунната система. Тези два процеса се пресичат на места като червата, където установяването на чревния микробиом след раждането е свързано с развитието на имунната система, която е разрешителна за колонизация в ранния живот (53). Имунната система при кърмачета е незряла и с течение на времето преминава от такава, зависима главно от вродения имунитет за защита на гостоприемника, към такава, която е в състояние да предизвика адаптивни реакции към патогени през първите години от живота (54). Тези ранни постнатални етапи също са критичен прозорец, където левкоцитите, пребиваващи в тъкани, като Tregs, се настаняват в мастната тъкан (55). Събитията, които нарушават или модифицират развиващата се имунна система в този критичен прозорец, могат да имат дългосрочни последици за здравето и заболяванията.

Детство/юношество. Докато много предклинични проучвания са изследвали ефектите на затлъстяването върху възпалението в пренаталния и ранния постнатален период, има ограничени основни проучвания, оценяващи ефектите от затлъстяването при деца и юноши върху риска от заболяване през целия живот. Клинично, децата със затлъстяване са по-склонни да станат затлъстели възрастни (78), а излишъкът от ИТМ и високите BMI траектории при юноши са свързани с бъдещ риск от диабет при възрастни (79). Наблюдението, че възрастните с нормално тегло, които са били със затлъстяване само като деца, запазват четирикратно повишен риск от диабет тип 2, допълнително предполага, че ефектите от детското затлъстяване могат да бъдат дълготрайни, дори ако ИТМ се нормализира до зряла възраст (80).

Съществуват сериозни доказателства, че възпалението се предизвиква от детското затлъстяване. Децата с наднормено тегло и затлъстяване на възраст до 3 години показват повишаване на CRP и абсолютния брой на неутрофилите (81, 82). Няколко проучвания показват, че повишеният брой на wbc при затлъстели деца се проследява в зряла възраст и корелира с броя на компонентите на метаболитния синдром (83). Бързото наддаване на тегло през детството предсказва както бъдещо наддаване на тегло (84), така и нива на CRP (85). При децата тези възпалителни биомаркери са силно свързани с затлъстяване (86), а при силно затлъстели юноши рискът от повишен CRP, нарушена глюкоза на гладно и хипертония се увеличава в съгласие с повишен ИТМ (87, 88). Доказано е, че защитните фактори като адипонектин имат подобно намаление с увеличаване на ИТМ и повишен CRP (88).

Отвъд тези промени в циркулиращите биомаркери, специфичното за тъканите възпаление при затлъстели деца е паралелно на това, което се наблюдава при възрастни със затлъстяване. NAFLD присъства при 59% от юношите, насочени за бариатрична хирургия, като 10% от тях показват доказателства за неалкохолен стеатохепатит (NASH) (89). Тежестта на NAFLD в тази кохорта корелира с броя на wbc и чернодробните проби от юноши с NASH имат повишена експресия на гени, участващи в хемотаксиса на макрофагите. Затлъстелите юноши с NAFLD имат повишен CLS в подкожната им мастна тъкан, който корелира с чернодробна фиброза, независима от ИТМ (90). Мастната тъкан при затлъстели юноши, подобно на възрастните, има инфилтрация на АТМ и доказателства за активиране на инфламазома, което корелира с намалена инсулинова чувствителност (91). CLS на мастната тъкан са идентифицирани при деца на възраст до шест години във връзка с повишен CRP (92). Като цяло тези открития показват, че метаболитният стрес и възпалението в мастната тъкан са често срещани при затлъстели деца и юноши и могат да поставят началото на десетилетия дисфункционална мастна тъкан.

Характеризирането на събитията, които инициират възпаление при деца, може да бъде от ключово значение за идентифициране на стратегии за превенция през целия живот и за идентифициране на тези лица, които са най-изложени на риск от метаболитни заболявания. Възпалението се наблюдава в редица тъкани, участващи в контрола на хранителните вещества. Например, възпалителни подписи на макрофаги се наблюдават на места, които включват мастна тъкан, черва (93), черен дроб (94), панкреас (95), мускули (96) и ЦНС (18, 97). Животинските модели предполагат, че краткосрочното HFD хранене води до остри проинфламаторни сигнали в хипоталамуса без значително активиране на левкоцитите в други тъкани, което може да бъде до голяма степен обратимо (65). В условията на хронично затлъстяване, докато могат да бъдат активирани множество специфични за тъканите тригери, има доказателства, които предполагат, че циркулиращите възпалителни медиатори се индуцират от затлъстяването и генерират широки ефекти върху възпалението на тъканите.

Друго иницииращо събитие при възпаление е прякото влияние на обезогенната среда върху генерирането на левкоцити и потенцирането на техните реакции на тъканния стрес и увреждане (108). Наблюдението на повишени циркулиращи неутрофили и моноцити при затлъстели деца предполага, че затлъстяването коренно променя производството и/или оборота на левкоцитите и това е подкрепено в предклинични проучвания. Хематопоетичните стволови клетки, получени от костен мозък (HSC), са основният източник на зрели левкоцити (109) и имат способността да променят клетъчната си продукция в отговор на екологичните сигнали (110). Например, при сепсис, ендотоксинът може да „подтикне“ HSC, за да увеличи производството на миелоидни клетки и да усили вродените имунни отговори (111).

Подобна стимулация и разширяване на HSC при затлъстяване може да бъде механизъм, чрез който активираните миелоидни отговори могат да се разпространяват в различни метаболитни тъкани (112, 113). Хранителните вещества могат директно да стимулират миелопоезата от HSC. Например, хипергликемията може да индуцира калциево-свързващи протеини S100A8 и S100A9 и да стимулира производството на моноцити от миелоидни прогениторни клетки в модели на диабет тип 1 (114). Богатите на рибено масло диети насърчават хемопоезата чрез активиране на MMP12 в костния мозък (115). Активирането на TLR4 индуцира разширяване на HSC и миелопоеза и може да бъде друг механизъм, чрез който метаболитната ендотоксемия придава своите ефекти върху метейнфламацията (116 - 118). Банкоматите могат да генерират сигнали, зависими от възпаление, които активират гранулоцитите на костния мозък и предшествениците на макрофагите чрез IL-1β (119). В допълнение, затлъстяването може също така да повлияе индиректно на функцията на HSC, като модифицира нишата на костния мозък, населена със специализирани адипоцити (120). Микробиомът със затлъстяване на червата е замесен в стимулирането на миелопоезата чрез модифициране на нишата на костния мозък (121).

Преформулирането на метаинфламацията и метаболитната болест като детска заболеваемост също предоставя възможности за откриване в основната наука чрез поставяне на рамка на възпалението в контекста на развитието. Всички детски хронични заболявания изискват биологична рамка за развитие, за да осигурят оптимални грижи и да разберат тяхната патогенеза. Ясно е, че е необходима подобна рамка, за да се разбере как започва възпалението (Фигура 1). Разследванията, фокусирани върху тези ранни подбудителни събития, имат потенциал да идентифицират превантивни терапии за възпаление, които в момента липсват. Необходимо е внимателно пресичане между основното и клиничното изследване, за да се идентифицират напълно механизмите, свързани с инициирането на възпаление по време на детството. Това е особено важно, като се имат предвид известните ограничения на мишките за изследване на имунологията, тъй като настоящите практики на отглеждане генерират мишки с персистираща незряла имунна система с характеристики, които по-точно съответстват на новородените хора, отколкото на възрастните хора (142). Тази перспектива за развитие не е уникална за децата и също така е необходима за оценка на метаболитно заболяване при възрастни, като се има предвид разнообразието от условия, в които метаболитното здраве е нарушено през целия живот на индивида.

KS се подпомага от безвъзмездни средства от NIH/NIDDK (DK101755) и фондовете SKS/Edith Briskin Taubman Emerging Scholars. CNL се подкрепя от безвъзмездни средства от NIH/NIDDK (DK090262, HD086696) и Американската диабетна асоциация (7-12-CD-08).

Конфликт на интереси: Авторите са декларирали, че не съществува конфликт на интереси.

Справочна информация: J Clin Invest. 2017; 127 (1): 65–73. doi: 10.1172/JCI88882.