Субекти

Фармакотерапията при затлъстяване, като допълнение към целенасочени поведенчески модификации, може да улесни загубата на тегло. Предишните серотонинергични кандидати са оттеглени поради нежелани сърдечно-съдови ефекти. Ново проучване в голяма извадка от високорискови пациенти показва, че лечението с лоркасерин не води до по-голямо нарастване на сърдечно-съдовите проблеми от плацебо - какво означава този резултат за персонализирана фармакотерапия при затлъстяване?

Отнася се до Bohula E. A. et al. Сърдечно-съдова безопасност на лоркасерин при пациенти с наднормено тегло или затлъстяване. N. Engl. J. Med. 379, 1107–1117 (2018).

отслабването

През последните 40 години честотата на затлъстяването е достигнала статут на пандемия в развития и развиващия се свят 1. Този статус е глобален, основен проблем за общественото здраве, тъй като затлъстяването е свързано с увеличаване на смъртността от много причини и често съжителства с няколко здравословни усложнения като захарен диабет тип 2, различни видове рак и сърдечно-съдови заболявания 2. Следователно необходимостта от безопасни и ефективни решения за управление на теглото е спешна. Принципните компоненти на управлението на затлъстяването са, че ние правим корекции в нашето хранително поведение и увеличаваме ежедневната си активност, така че да можем да постигнем отрицателен енергиен баланс, за да позволи загуба на тегло 3. Тези промени в начина на живот обаче могат да бъдат изключително трудни за проследяване, особено ако смятаме, че хранителното поведение и ежедневната активност се формират от ученето през целия живот. По този начин промяната в поведението изисква постоянни усилия от индивида.

От края на 50-те години ние се стремим да произвеждаме ефективни лекарства за управление на теглото, които помагат за промяна на поведението, а лоркасерин, макар и не нов (няколко клинични проучвания за отслабване с лоркасерин са публикувани от 2010 г.), е най-новият от дългата линия на серотонергични лекарства за контрол на теглото. Други серотонергични лекарства (като сибутрамин и фенфлурамин), които имат афинитет към подтиповете на 5-НТ2А или 5-НТ2В рецептори, всички преди това са оттеглени поради опасения относно техните психологични и сърдечно-съдови неблагоприятни ефекти 4. За разлика от други серотонинергични лекарства, лоркасеринът е селективен за подтипа 5-НТ2С рецептор, за който се предлага да подчертае неговите ефекти върху хранителното поведение (намален глад чрез действие върху про-опиомеланокортин (POMC) неврони) и безопасността. Предишни проучвания и мета-анализи предполагат, че лоркасеринът обикновено се понася добре и подобрява вероятността от постигане на 5% загуба на тегло спрямо плацебо на 12 месеца (OR 3,10, 95% CI 2,38–4,05) 5. Въпреки че lorcaserin е одобрен от FDA от 2012 г., той все още не е получил одобрение от Европейската агенция по лекарствата (EMA) и изследователите настояват за по-дългосрочни клинични проучвания и проучвания за фармакологична бдителност, за да информират за дългосрочната ефикасност и безопасност на lorcaserin 6 .

В ново проучване на Erin A. Bohula и колеги 7, авторите си поставят за цел да наблюдават това, което се счита за „свещения граал“ за лекарства за отслабване: да подпомогнат загубата на тегло, без да предизвикват или увеличават сърдечните проблеми. Общо 12 000 пациенти с атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване или множество сърдечно-съдови рискови фактори, които имат ИТМ> 27, са избрани на случаен принцип, за да получат или плацебо (н = 6000) или лоркасерин (10 mg два пъти дневно; н = 6000). Проучването продължи общо

40 месеца, в който момент> 2000 пациенти са прекратили лечението при всяко състояние (процент от 12% годишно за лоркасерин и 12,7% годишно за плацебо) - въпреки че прекратяването не е свързано с нежелани събития. На 12 месеца 38,7% от участниците, приемащи лоркасерин, са постигнали 5% загуба на тегло, в сравнение със 17,4% от участниците в плацебо групата. Общо 14,6% от участниците, приемащи лоркасерин, и 4,8% от хората в плацебо групата са постигнали 10% загуба на тегло и двете сравнения са статистически значими.

Основните резултати от проучването на Bohula и колегите му бяха да се оцени сърдечно-съдовата безопасност на лоркасерин (неинфериорност в сравнение с плацебо) въз основа на съставна мярка за сърдечно-съдова смърт, миокарден инфаркт и инсулт при междинен анализ. Ако се наблюдава неинфериорност, проучването преминава към анализ за превъзходство (или ефикасност) за лоркасерин върху композиция от удължени големи сърдечно-съдови събития (за да се включат основни събития от анализ на неинфериорността, както и сърдечна недостатъчност, хоспитализация за ангина и коронарна реваскуларизация ) за период от> 3 години. Авторите съобщават за неинфериорност на лоркасерин по отношение на сърдечно-съдовата безопасност, но това превъзходство не е наблюдавано.

„Бъдещите изследвания трябва да започнат да характеризират субпопулациите, които реагират добре на фармакотерапията“

Основна констатация на настоящата статия е, че тя предполага, че пациентите могат да бъдат подложени на лечение с лоркасерин в продължение на най-малко 3 години, без да има повишена честота на сърдечно-съдови проблеми спрямо плацебо. Тази продължителност е по-дълъг период от време, който обикновено се оценява в проучванията за безопасност и ефикасност на фармакотерапиите за затлъстяване. Настоящото проучване е проведено в голяма извадка от 12 000 пациенти в редица сайтове в 8 страни. Предвид привидно впечатляващия профил на безопасност на лоркасерин, бихме могли да си представим, че това лекарство ще получи благоприятно мнение за анализ на съотношението риск-полза от EMA, при условие че счита, че лекарството показва допълнителна полза от подходите за продължителна загуба на тегло.

Ясно е, че клиничният отговор на лекарствата за отслабване варира значително. Бъдещите изследвания трябва да започнат да характеризират субпопулациите, които реагират добре на фармакотерапията. В нашия преглед за 2017 г. 8 предложихме методологична платформа за оценка на действието на лекарствата върху различни психологически механизми (ситост, възнаграждение и инхибиторен контрол), които са в основата на хранителното поведение. Подходящото механистично поведенческо профилиране на лекарствата за отслабване може да информира бъдещи решения за предписване за това как най-добре да се приспособи фармакотерапията за специфични проблемни обезогенни поведения.

„Отчетените резултати ... са много обнадеждаващи по отношение на профилирането на безопасността на лоркасерин“

Резултатите, докладвани от Bohula и колегите, са много обнадеждаващи по отношение на профилирането на безопасността на лоркасерин и могат да осигурят на предписващите хора ценно и безопасно средство в борбата срещу затлъстяването. Все пак трябва да изясним напълно поведенческия отговор на това лекарство, за да наблюдаваме кой и как може да помогне за отслабване.

Препратки

Bastien, М. и сътр. Преглед на епидемиологията и приноса на затлъстяването към сърдечно-съдовите заболявания. Prog. Кардиоваск. Дис 56, 369–381 (2014).

Национален институт за здраве и клинични постижения. Затлъстяване: идентификация, оценка и управление на наднорменото тегло и затлъстяването при деца, млади хора и възрастни: частично актуализиране на CG43. ХУБАВО https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK264165/pdf/Bookshelf_NBK264165.pdf (2014).

Halford, J. C. G. et al. Фармакологично управление на потискането на апетита при затлъстяване. Нат. Преподобен Ендокринол. 6, 255–269 (2010).

Khera, R. et al. Асоциация на фармакологичните лечения за затлъстяване със загуба на тегло и нежелани събития: систематичен преглед и мета-анализ. ДЖАМА 315, 2424–2434 (2016).

Chan, E. W. et al. Ефикасност и безопасност на лоркасерин при възрастни със затлъстяване: мета-анализ на 1-годишни рандомизирани контролирани проучвания (RCT) и разказ на описанието на краткосрочните RCT. Обес. Преп. 14., 383–392 (2013).

Bohula, Е. А. и сътр. Сърдечно-съдова безопасност на лоркасерин при пациенти с наднормено тегло или затлъстяване. N. Engl. J. Med. 379, 1107–1117 (2018).

Roberts, C. A. et al. Приспособяване на фармакотерапията към специфично хранително поведение при затлъстяване: могат ли да се направят препоръки за персонализирана терапия от текущите данни? Акта Диабетол. 54, 715–725 (2017).