Резюме

Обективен

Да се ​​изследва ефектът и безопасността на кетогенната диета (KD) за лечение на педиатрични пациенти със суперрефрактерен епилептичен статус (SRSE) при синдром на епилепсия, свързан с фебрилна инфекция (FIRES).

Метод

От 1 януари 2015 г. до 31 октомври 2017 г. десет критично болни педиатрични пациенти със SRSE в FIRES бяха включени в това проучване и лекувани с KD. Ефектите от лечението на KD са оценени чрез използване на непрекъсната енцефалография (CEEG) и амплитудно интегрирана електроенцефалография (aEEG).

Резултати

Всички 10 пациенти са изпълнили диагностичните критерии за SRSE при FIRES и са постигнали кетоза в рамките на 24–72 часа след приложението на KD. CEEG и aEEG са наблюдавани в продължение на няколко седмици, за да се оцени ефикасността на KD върху епилептичния статус (SE). SE се съдържа при 8 пациенти в рамките на 2 до 19 дни след започване на KD, а KD е преустановено при останалите 2 пациенти. Един от 10-те пациенти демонстрира тежки неблагоприятни ефекти.

Заключение

KD може да бъде алтернативна и безопасна опция за лечение при критични педиатрични пациенти със SRSE при FIRES.

Заден план

Status epilepticus (SE) е един от най-животозастрашаващите медицински спешни случаи при деца. Епилептикусът на суперрефрактерния статус (SRSE) се определя като епилептичен статус, който продължава или се повтаря 24 часа или повече след започване на анестетичната терапия, включително намаляване или отнемане на анестетици [1]. Смъртността от SRSE варира от 23–85% [2,3,4], а настоящите терапии показват различни недостатъци в резултатите от лечението, неблагоприятни ефекти и непоносимост. Следователно, има спешна нужда от разработване на алтернативни или нови терапии за улесняване на клиничното управление.

Кетогенната диета (KD) е диета с високо съдържание на мазнини, адекватна на протеини, с ниско съдържание на въглехидрати и в момента се препоръчва като безопасно и ефективно диетично лечение за хронична рефрактерна епилепсия (детски спазъм, туберкулозна склероза, синдром на Doose, синдром на Dravet и фокална епилепсия) в деца. Последните доклади показват, че KD е ефективен за огнеупорен SE. Изследвахме ефикасността и безопасността на KD при 10 деца със SRSE при синдром на епилепсия, свързан с фебрилна инфекция (FIRES) и използвахме непрекъсната енцефалография (CEEG) и интегрирана по амплитуда електроенцефалография (aEEG) за наблюдение и оценка на лечението и резултата.

Пациенти и методи

Пациенти

KD схема

Преди KD всички пациенти са били изследвани за противопоказания за терапия с KD и гладували 3 дни, за да се улесни по-бързият преход към кетоза. Скоростта на грамовете KD ’(мазнини до комбинирани въглехидрати и протеини) е 4: 1 за започване на диетата. KD се прилага през стомашна сонда и се дават лекарства без глюкоза. Нивата на глюкоза в кръвта и бета-хидроксибутират (BHB) се изследват на всеки 12 часа. Записани са серумни електролити, телесно тегло и подробности за приемане-изход. След започване на KD режимите на оригинални антиепилептични и анестетични лекарства не се променят, докато KD не бъде доказано ефективен.

Подобрението в честотата на пристъпите беше разделено на три категории: ефективно (без припадъци), частично ефективно (50–90% подобрение в честотата на пристъпите) и неефективно (

Резултати

ЕЕГ промени

Записите на ЕЕГ, извършени преди KD, показват мултифокално междинно епилептично отделяне, което е в съответствие с SE, което произхожда от фокални области и мигрира върху големи области на едностранни или двустранни полукълба. SE в aEEG се изобразява като повтарящо се или едно непрекъснато увеличение на долния и горния марж.

Например, в случай 2, конвенционалната ЕЕГ потвърждава непрекъснати електрографски припадъци, възникващи от фокална област с второ генерализиране и без очевидни клинични прояви, които отговарят на диагностичните критерии на NCSE. Типичният модел на зъб на трион е показан на тенденция на ЕЕГ (Фиг. 1).

педиатрични

Конвенционален многоканален CEEG и aEEG мониторинг. а, б наблюдението на aEEG демонстрира повтарящо се рязко покачване на минималната и максималната амплитуда на лентата на активност, въпреки че пациентът е бил лекуван с интравенозен мидазолам и пентобарбитал. ° С, д aEEG показва, че гърчовете са контролирани след прилагане на поддържащата доза (3 mg/kg/h) пропофол, докато няколко часа по-късно SE отново се появява и след това поддържащата доза пропофол се увеличава до 5 mg/kg/h. д Тъй като дозата пропофол намаляваше постепенно, непрекъснатият aEEG отново показа SE. е На 7-ия ден от KD, aEEG показа, че припадъците се контролират отново и фонът на aEEG се връща към нормалния модел при сън-будно колоездене

ЯМР промени

Ранният ЯМР показва аномалии при 6 от 10-те пациенти (Таблица 1). Включените мозъчни области включват талами, хипокампи, челни лобове, темпорални лобове и теменни лобове (фиг. 2). Мозъчните атрофии варират от леки до умерени тежки нива, наблюдавани при девет пациенти при 6-месечно проследяване (Таблица 2).

Находки от ЯМР на мозъка, извършени при остри (а, б) и хронични (° С, д) етапи при започване на припадък. а, б Аксиални изображения, показващи ненормален сигнал за Т2 нюх, включващ челните и темпоралните лобове и двустранния хипокампус и талами (стрелки). ° С, д Аксиални изображения на Т2, показващи глобална церебрална атрофия

Ефекти от KD

SE се контролира ефективно при клинични и ЕЕГ оценки при осем пациенти след 2–19-дневно приложение на KD, без повторение на SE за повече от 6 месеца, а времето за поддържане на гърчове без 15 дни до 5 месеца. В 7 от тях KD се съхранява безопасно за 3-12 месеца. В случай 3 SE се контролира ефективно след 15-дневно лечение с KD, но KD е преустановено поради аритмия, настъпила на 27-ия ден. Въпреки това, изземването все още продължаваше 4 месеца, дори ако KD беше спрян. В допълнение, KD е неефективен при другите двама пациенти и е прекратен. Трябва да се отбележи, че пристъпите се появиха отново при 7 пациенти след KD за минимум 15 дни и максимум 5 месеца и се превърнаха в рефрактерна епилепсия.

По отношение на страничните ефекти на KD, в нашето проучване се наблюдават камъни в урината, а в 1 случай се наблюдава хематуреза. Въпреки това, симптомите бяха доста леки и можеха да бъдат облекчени чрез симптоматично лечение, което не доведе до прекратяване на KD. Друг пациент получи аритмия на 27-дневна употреба на KD, която беше преустановена поради съображения за безопасност на пациента (Таблица 2).

Дискусия

SRSE може да се прояви с противоречиви клинични прояви и констатации на ЕЕГ, особено при деца. При един пациент могат да съществуват различни типове SE и различни модели на ЕЕГ. SE може да възникне на всеки етап от болестния процес по време или след оттегляне на анестетичната терапия. Всички пациенти в това проучване не успяват да бъдат контролирани от AED и анестетична терапия. Следователно е необходимо да се наблюдават гърчовете, като се използва CEEG, особено за NCSE.

FIRES е животозастрашаваща спешна медицинска помощ, която засяга нормални деца след фебрилно заболяване и е основна причина за SRES в педиатричните отделения за интензивно лечение (PICU). SE in FIRES редовно продължава няколко седмици и може да причини смърт или прогресиране на резистентна към лекарства епилепсия, свързана с тежки интелектуални увреждания. Етиологиите и патогенетичните механизми на FIRES остават до голяма степен неизвестни. Тестовете за ликвор не показват признаци на вирусна инфекция или автоимунитет в повечето случаи. Последните проучвания показаха, че някои генни мутации при синдром на фебрилна епилепсия, като мутации на PCDH19, SCN1A и ПОЛГ, не носят отговорност за FIRES [8]. Резултатът от генетичното тестване на шест пациенти чрез генно насочено секвениране също е отрицателен в настоящото проучване.

Находките от ЯМР в острия стадий може да са нормални. Някои пациенти могат да покажат необичаен сигнал в двустранните хипокампални региони, в мозъка на сивото вещество и дълбоките ядра на сивото вещество. Предишно проучване също съобщава за находки от ЯМР за двустранна мезиална времева или обща атрофия в хроничен стадий, а Т2 хиперинтензивността е наблюдавана в почти половината от случаите [9]. 10-те пациенти със SRSE съответстват на клиничните характеристики на FIRES. Сред тях девет случая в крайна сметка са се превърнали в рефрактерна епилепсия и са представени с леки до тежки интелектуални увреждания с очевидни ЯМР промени в ранните и късните етапи, само един пациент е получил благоприятен резултат с нормална ЯМР. Следователно, промяната на ЯМР може да се използва като прогностичен индикатор за FIRES.

Първото приложение на KD може да бъде проследено през 20-те години на миналия век и е било използвано като възможност за лечение на различни видове рефрактерни епилепсии при деца и млади възрастни [10,11,12,13]. Предишни проучвания съобщават за успешното прилагане на KD за лечение на SRSE, причинено от FIRES или различни енцефалопатии, и значителни клинични отговори са настъпили в рамките на 1–19 дни след появата на KD при педиатрични случаи [9, 11, 14]. Пет от 10-те пациенти в настоящото проучване са се възстановили от SE в рамките на 6–15 дни след започване на KD, което е в съответствие с предишни проучвания. Доколкото ни е известно, стандартизирани критерии за оценка на ефикасността на KD върху SE не са установени съгласно предишни проучвания [11, 12, 15,16,17,18]. Резултатите от настоящото проучване са полезни за точна оценка на ефикасността на KD чрез CEEG и aEEG мониторинг, а не чрез клинични прояви, които са трудни за диференциране и стандартизиране.

Предишни проучвания са докладвали неблагоприятните ефекти на KD, включително кетоацидоза, хипофосфатемия, хипокалиемия, високи нива на триглицериди и панкреатит [12,13,14,15,16]. В настоящото проучване един субект (случай 3) е претърпял очевидно намаляване на припадъчните дейности. KD преустановено поради камерно мъждене на 27-ия ден. Той не е имал анамнеза за сърдечни заболявания преди лечението на KD и семейната му история е отрицателна. Следователно аритмията не може да бъде изключена като страничен ефект от KD. Приложението на KD е в значителна корелация с удължения QT в предишно проучване [19]. Следователно, непрекъснато наблюдение на електрокардиограмата и рутинно наблюдение на клинични и биохимични тестове са необходими по време на терапията с KD за тези пациенти. Бъбречните калкули се срещат при 3–7% от рефрактерните епилептични деца след лечение с KD [20], но честотата на уринарните камъни е приблизително 30% (3 от 10 пациенти) в нашето проучване, което е значително по-високо от това в предишната литература . Продължителната почивка в леглото може да допринесе за образуването на уринарни камъни при тези пациенти.

Въпреки че KD може да контролира ефективно SE, появата на хронична епилепсия не може да бъде предотвратена. KD ефективно контролира SE в осем случая в настоящото проучване. Припадъците обаче се повтарят 15 дни до 5 месеца след лечението с KD и неизбежно прогресират до рефрактерна епилепсия при седем пациенти след употребата на KD в продължение на 3-12 месеца. Тези резултати показват, че има неизвестни допълнителни механизми, участващи в епилептогенезата след FIRES, и са необходими допълнителни проучвания.

За отбелязване е, че няколко предишни проучвания отричат ​​ролята на кетоните в урината при оценката на ефикасността на KD, но те потвърждават съответствието на уринарните кетони [21]. За разлика от предишни проучвания, които използваха стойности на кетон в урината за проследяване на ефикасността и неблагоприятните ефекти на KD, ние въведохме BHB в кръвта вместо кетон в урината, тъй като кетозата, открита в урината, може да не е по-добър показател за ефикасност и се изискват по-малко измервания на BHB за оценка на степента на кетоза. Целевите нива на BHB в кръвта се получават бързо в рамките на 1–3 дни след началото на KD след гладуване в продължение на 3 дни и хипогликемия не се наблюдава в нашата серия. Ограниченията на това проучване могат да бъдат обобщени в две точки: Първо, размерът на извадката беше малък. На второ място, липсата на резултати от кетон в урината за оценка на връзката между BHB в кръвта и резултатите от лечението на гърчове. По-нататъшни проучвания трябва да включват повече пациенти и да измерват резултатите от кетона в урината, за да потвърдят връзката между тях.

Заключение

Нашето проучване е полезно за оценка на KD като безопасно, ефективно лечение. Лечението с KD при педиатрични случаи със SRSE при FIRES трябва да се обмисли рано.