Диана Л. Гибсън

клинични

Департамент по биология, Училището за изкуства и науки Irving K. Barber

Университет на Британска Колумбия Оканаган, ASC 368, 3333 University Way

Kelowna, BC V1V 1V7 (Канада)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Различни болестни състояния са свързани с дисбаланс на защитни и патогенни бактерии в червата, наречен дисбиоза. Текущи доказателства разкриват, че хранителните фактори влияят върху микробната екосистема в червата. Промените в структурата на общността на чревната микробиота не са без последствия, като се имат предвид широките ефекти, които микробите оказват както върху местния, така и върху системния имунитет. Целта на този преглед е да даде представа за значението на чревната микробиота за развитието на заболяването и възможните терапевтични интервенции в клинични условия. Представяме сложната тристранна връзка между диетата, микробите и чревния епител. Това е последвано от обобщение на клиничните доказателства за дисбиоза, предизвикана от диетата като фактор, допринасящ за развитието на стомашно-чревни заболявания като възпалително заболяване на червата, синдром на раздразнените черва и колоректален рак, както и системни заболявания като затлъстяване, диабет, атеросклероза и безалкохолни мазнини чернодробно заболяване. И накрая, настоящите диетични и микробни интервенции за насърчаване на здравословен микробен профил ще бъдат прегледани.

Ключови съобщения

• Нежеланото изменение на микробиотата, водещо до дисбаланс между защитни и вредни бактерии, се нарича дисбиоза.

• Диетичните модели променят чревната микробиота екологично и функционално и това води до физиологични последици за гостоприемника.

• Дисбиозата е замесена в много заболявания на човека, включително местни стомашно-чревни и системни заболявания.

• Възстановяването и поддържането на здрава чревна микробиота може да бъде ефективно, евтино и безопасно средство за лечение на заболявания, свързани с дисбиоза.

Колонизация и разнообразие на чревните микроби

Хората са еволюирали заедно с огромни количества микроорганизми, които обитават тялото. Средностатистическият човек има 10 пъти повече бактериални клетки от собствения си брой клетки. Тези микроби колонизират кожата, носната и устната кухина, урогениталния и стомашно-чревния тракт (GIT). Сред всички места GIT е най-гъсто населената зона, в която само дебелото черво съдържа над 10 10 -10 12 единици, образуващи колонии на грам фекалии, или 70% от всички микроби в човешкото тяло [1].

Фиг. 1

Развитие на чревната микробиота при новородено. Вътреутробно червата на плода е изложена на микробна ДНК и потенциално на майчините микроби. След раждането той бързо се колонизира от бактерии, пренасящи се от вагиналната, дебелото черво и микробиотата на майката в зависимост от начина на раждане и излагането на антибиотици. Факторите на околната среда също могат да играят роля при набавянето на микроби, включително: наличието на микробни популации в мястото на раждане и кожна микробиота на лица, влизащи в контакт с бебето, като бащата, медицинските сестри или лекарите. Колонизацията продължава да увеличава количеството и разнообразието на бактериалните видове в червата и се влияе от различни развиващи се фактори, включително: генетиката на гостоприемника на бебето, майчината диета, храненето на гърдата или адаптираното мляко, антибиотиците и излагането на микроби в околната среда, както и развиващата се имунна система. Такава микробиота става по-стабилна и се придобива на възраст от 2-4 години.

GIT, микроби и диета

Фиг. 2
маса 1

Обобщение на проучванията, показващи, че хранителните фактори променят микробните профили при хората и свързаните с тях клинични последици

Диетичните фактори променят микробната екология в тънките черва, където хранителните антигени се усвояват предимно, както и сляпата и дисталната част на дебелото черво, където храносмилането не е основна функция на гостоприемника, а важна функция на микробите. Храненето с високо съдържание на мазнини предизвиква дисбиоза чрез директната антимикробна активност на жлъчката. Неразтворимите липидни молекули се разбиват на малки капчици от жлъчката и липазите, които се превръщат в разтворими свободни мастни киселини и моноглицериди, които след това навлизат в кръвта. Както е показано, секрецията на жлъчка по време на хранене с високо съдържание на мазнини може да повлияе на растежа или оцеляването на някои микроби [25], въпреки че сме открили, че различните видове мастни киселини играят по-голяма роля при дисбиозата, отколкото само храненето с високо съдържание на мазнини [19,20 ]. Процесът на липидно храносмилане може да даде повече улики за това как микробите могат да бъдат свързани с различни заболявания.

Клинични доказателства за заболявания, свързани с чревната дисбиоза

Здравата микробиота се определя от голямото разнообразие и способността да се противопоставя на промяната при физиологичен стрес. За разлика от това, микробиотата, свързана с болестта, се определя от по-ниско видово разнообразие, по-малко полезни микроби и/или от наличието на патобионти. Като се има предвид ролята на микробиотата в медиирането на метаболизма на гостоприемника и имунитета, нарушаването на микробиотата е свързано с различни човешки заболявания на GIT и системно в цялото тяло. Тук разглеждаме доказателства от скорошни клинични проучвания, свързващи дисбиозата с различни заболявания, с акцент върху участието на диетични фактори.

Чревна дисбиоза при стомашно-чревни заболявания

Функционалните роли на човешкия GIT включват усвояване на хранителни вещества, отстраняване на отпадъци чрез перисталтика, защита срещу погълнати патогени и предотвратяване на транслокация на храна или антигени в кръвния поток. Чревната микробиота регулира няколко от тези функции, включително перисталтиката, бариерната функция и поддържането на балансирани възпалителни и хомеостатични реакции. Нарушаването на чревната микробиота прави GIT уязвим за местните болестни състояния (фиг. 3).

Фиг. 3

Дисбиоза и заболявания, предизвикани от диета. Диаграмата обобщава стомашно-чревните заболявания (в тъмносиви кутии) и системните заболявания (в светлосивите кутии), съответните диетични фактори и предизвиканите промени в чревната микробна общност, обсъдени в този преглед.

Възпалителни заболявания на червата

Клиничните проучвания са идентифицирали дисбиоза при пациенти с възпалително заболяване на червата (IBD), включително болестта на Crohn (CD) и улцерозен колит (UC). Изследвания, изследващи близнаци, показват обогатени актинобактерии и протеобактерии и намаляват Bacteroidetes при близнаците с UC в сравнение със здравите им братя и сестри [26]. Увеличаване на производството на сулфид Десулфовибрио подвид и Fusobacterium varium които могат да нахлуят в епитела присъстват при пациенти с UC [27], докато противовъзпалително свързани Faecalibacterium prausnitzii се намалява [28]. Типична черта на пациентите с IBD при хора е намаленото микробно биоразнообразие на червата [29,30]. Например, пациентите с CD са имали намалени нива на Faecalibacterium и Roseburia, увеличен Руминокок[30] и Enterobacteriaceae, включително адвентно-инвазивни Ешерихия коли[31]. Показано е, че прекомерната млечна мазнина [32] и омега-6 PUFA [19] при гризачи обострят IBD чрез дисбиоза, което се подкрепя от 30% повишен риск за UC чрез прекомерна консумация на омега-6 PUFA [33].

Доказано е, че адаптацията на афро-американците към западните диети увеличава честотата и смъртността поради колоректален рак (CRC), съответстващ на променените фекални микробни профили [34]. Доказано е, че пациентите с CRC имат повишени нива на някои бактериални видове като Bacteroides fragilis, Enterococcus, Escherichia/Shigella, Klebsiella, Streptococcus, Peptostreptococcus, Roseburia и намалено изобилие в произвеждащи бутират Lachnospiraceae [35]. Нарастващите доказателства подкрепят обратната връзка между приема на фибри, плодове и зеленчуци с риска от развитие на КРС. Дългосрочният прием на фибри може да доведе до микробиотен ентеротип, който се свързва положително с Firmicutes и Proteobacteria и обратно с Bacteroidetes, Actinobacteria [6] и Бифидобактерии[36]. Това може да се дължи на подобрена чревна бариерна функция, тъй като полезните микроби подобряват целостта на бариерата и това е свързано с намалени усложнения при пациенти, подложени на колектомия [37]. Приемът на диетични фибри също може да намали риска от развитие на CRC чрез насърчаване на чревна микробиота, обогатена от производството на SCFA [38].

Синдром на раздразнените черва

Диетата и чревната микробиота са два ключови компонента, замесени в патогенезата на синдрома на раздразнените черва (IBS). Лошо абсорбираните диетични въглехидрати предизвикват продължително производство на водород в червата на пациенти с IBS (Рим III критерии), което е важно, тъй като количеството произведен метан съответства на симптомите на заболяването [39]. Пациентите с IBS имат променен метаболизъм на въглехидрати и протеини в червата, придружен от промени в разнообразието на определени чревни бактериални родове [40], където обогатените Firmicutes и редуцираните Bacteroidetes се свързват с отделна подгрупа от пациенти с IBS [41] . Проучванията, проведени при пациенти с IBS с доминирана диария, показват намаляване на фекалните аеробни бактерии, Бифидобактерии и Verrucomicrobium и увеличаване на Лактобацилус,Veillonella, Prevotella и Параспоро [42,43]. В допълнение, увеличаването на Е. coli и намаляване на Лептум и Бифидобактерии и бактериите, участващи в трансформацията на жлъчните киселини, са придружени от увеличаване на фекалните жлъчни киселини, което действа като ендогенен лаксатив, допълнително влошаващ симптомите на заболяването [44].

Чревна дисбиоза при системни заболявания

В допълнение към локалните GIT заболявания, чревната дисбиоза се свързва и със системни заболявания като затлъстяване, диабет, атеросклероза и неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD) (фиг. 3). Всъщност много метаболитни заболявания са свързани с хронично възпаление, индуцирано от липополизахарид, основен компонент на външната мембрана на Грам-отрицателни бактерии. Други причиняващи фактори, свързани с чревната микробиота, включват дисфункция на чревната бариера, имуномодулация, производство на SCFA и други метаболити, както и промени в метаболитните пътища, участващи в събирането на хранителни вещества или енергия.

Настоящите доказателства разкриват, че чревните микроби са от решаващо значение за цялостната енергийна реколта, повлияваща затлъстяването [45]. Диетите с ограничено съдържание на мазнини и въглехидрати водят до повишаване на Bacteroidetes и намаляване на Firmicutes [46]. Други диети с ниско съдържание на въглехидрати/високо съдържание на протеини, устойчиво нишесте [47] или високо съдържание на диетични фибри [48] също водят до значително увеличаване на различните бактериални популации. Затлъстелите деца имат микробиота, обогатена с Enterobacteriaceae [49], намалена Бактероиди и съотношението Bacteroidetes към Firmicutes, които са в отрицателна корелация с индекса на телесна маса [50]. Децата с наднормено тегло също са увеличили Desulfovibrio и Akkermansia muciniphila[49] установено важно за дисфункция на чревната бариера [51]. Освен това децата със затлъстяване също имат повишени SCFAs и по-изчерпателно използване на субстрата, което означава, че микробите са способни да увеличат енергийната реколта [52]. По същия начин, затлъстелите юноши са имали чревни микроби, които са били по-ангажирани с синтеза на ново B12 и производството на бутират [53]. Установено е, че финландските жени с метаболитни нарушения са се увеличили Eubacterium правоъгълник-Clostridium coccoides които ефективно събират енергия и хранителни вещества и положително корелират с няколко метаболитни маркера [54].

Диабет тип 2 (T2D) е метаболитно разстройство, дефинирано от инсулинова резистентност, нарушена чревна пропускливост, ендотоксемия и хронично възпаление, като всички те са свързани с дисбиоза, предизвикана от диета [55]. Доказано е, че пациентите с T2D имат фекална микробиота с намалена популация на Firmicutes, включително микроби от клъстерите Clostridia [56]. Наскоро в проучване за асоцииране, обхващащо 345 китайски субекта, беше пусната фекалната им микробиота и бе потвърдена дисбиоза при пациенти с T2D. Резултатите разкриват, че фекалната микробиота на пациентите е обогатена с повече опортюнистични патогени и по-малко микроби, участващи в производството на бутират. Това доведе до повишени микробни функции, включващи редукция на сулфат и устойчивост на оксидативен стрес [57]. Друго проучване установи, че пациентите с T2D от китайски произход също показват намалена микробиота Бифидобактерии spp. [58], полезен микроб, често показан за намален в модели на гризачи на T2D. Въпреки че нарастващите доказателства разкриват, че чревните микроби са важни в патогенезата на T1D, досега малко доказателства свързват диетичните фактори с прогресията на заболяването.

Последните доказателства разкриват, че чревната микробиота участва в атеросклерозата, хронично възпалително състояние на артериите с образуването на множество плаки, които ограничават кръвния поток. Различни микробни странични продукти или така наречените микробно-свързани молекулярни модели (MAMPs) играят ключова роля в атерогенезата [59]. Освен това метаболизмът на диетичния фосфатидилхолин и последващото генериране на маркери за риск от сърдечно-съдови заболявания са зависими от чревната микробиота [60]. Специфични бактериални филотипове присъстват в атеросклеротичните плаки, които са общи за орални или чревни проби от пациенти с атеросклероза, където количеството бактериална ДНК корелира с количеството левкоцити, открити в атеросклеротичната плака [61]. Последователността на пушки на фекални проби разкри, че Бактероиди- и Руминокок-доминираните ентеротипове са били под- и свръхекспресирани, съответно, при атеросклеротични пациенти. Микробиомът на болестта е обогатен с гени, кодиращи синтеза на пептидогликан, но изчерпан с фитоен дехидрогеназа, необходима за метаболизма на липидоразтворимите антиоксиданти [4]. Въпреки че до момента има ограничени клинични проучвания, те представят мощно послание към потенциалните терапевтични стратегии срещу атеросклероза, насочени към червата.

Безалкохолна мастна чернодробна болест

NAFLD е свързан с бактериален свръхрастеж в тънките черва (SIBO) и произтичащите от това ефекти на повишен ацеталдехид, триметиламин, триметиламин N-оксид и фактор на туморна некроза-α [62]. Като се има предвид, че червата и черният дроб са свързани чрез порталната венозна система, това прави черния дроб по-уязвим към транслокация на бактерии, бактериални продукти, ендотоксин или секретирани цитокини. Обезогенната микробиота може да редува чернодробната функция, като стимулира чернодробния триглицерид и модулира системния липиден метаболизъм, който косвено влияе върху съхранението на мастни киселини в черния дроб [63]. В подкрепа на това SIBO корелира с изтичане на червата при хора [64] и чернодробна стеатоза при пациенти със затлъстяване [65]. Тежестта на NAFLD е свързана с хронична експозиция на ендотоксини при хора [66]. Недостигът на холин и развитието на мастен черен дроб също са свързани с промени в изобилието на γ-протеобактерии и еризипелотричи [67]. Индуцираната от диетата промяна на такова изобилие от бактерии допълнително помага да се предскаже рискът от развитие на мастен черен дроб.

Бактериотерапия за насърчаване на здравословен микробен профил

Диетата се счита за модифицирана намеса; нашето разбиране за това как да манипулираме диетата, за да популяризираме здравословна микробиота, е в зародиш, тъй като ефектите на много диетични фактори често се променят, оспорват или просто нямат доказателства. Нов подход за промяна на чревните микроби е използването на бактериотерапия (фиг. 4). Докато бактериотерапията може да бъде алтернативен подход за предотвратяване, лечение или дори излекуване на заболявания, липсва яснота относно нейната ефикасност при хората.

Фиг. 4

Бактериотерапия при лечение на заболявания, свързани с дисбиоза. Дисбиозата води до променен микробен състав, който често се характеризира със значително намаляване на видовото разнообразие и увеличен растеж на типично недеминиращите таксони. Бактериотерапията е метод, чрез който се постига възстановяване на първоначалната микробиота или нова здрава чрез бактериална манипулация. Това се постига чрез използването на една или комбинация от различни интервенции, включително: премахване на патогенни бактерии чрез използването на антибиотици, добавяне с пребиотици за насърчаване на растежа на полезни бактерии, добавяне с пробиотици за компенсиране на неадекватни нива на специфични бактериални щамове и, наскоро, въвеждане на нова микробна екосистема чрез трансплантация на фекални бактерии на здрав донор.

Пробиотици, пребиотици и симбиотици

Пробиотиците се определят като живи микроорганизми, които дават ползи за здравето на гостоприемника, когато се приемат в адекватни количества. Те са обсъдени от Версалович в този брой. Пребиотиците са несмилаеми хранителни съставки, които въздействат благоприятно на гостоприемника чрез селективно стимулиране на растежа и/или активността на полезните бактерии на дебелото черво. Комбинация от пробиотици и пребиотици се нарича симбиотици. Пробиотиците са специфични за щама и изискват достатъчни дози и време за постигане на ефективни ефекти. Различни видове пробиотици са тествани клинично като потенциални терапевтични средства както за локални, така и за системни заболявания. Неотдавнашен преглед на ефектите на пробиотиците върху здравето и заболяванията е показан в таблица 2. Ефектите на пробиотиците при локални стомашно-чревни заболявания обикновено са положителни, въпреки че обикновено липсват доказателства, че ефектите са били медиирани от чревната микробиота. Въпреки че все още е до голяма степен неизвестен, ефектите на пробиотиците при системни заболявания са по-променливи.

Таблица 2

Обобщение на клиничните проучвания с използване на пробиотици срещу индуцирани от дисбиоза заболявания

Антибиотици

Фекална трансплантация

Един обещаващ подход за облекчаване на свързаните с дисбиоза заболявания е възстановяването на нормалната микробиота чрез трансплантация на изпражнения на здрав донор в симптоматичен гостоприемник, наречен фекална трансплантация (FT) (фиг. 4). В клиничните условия FT се очертава като много по-ефективна и по-безопасна процедура от стандартното лечение с антибиотици при незабавно и трайно разрешаване на повтарящите се C. difficile. В момента тази процедура страда от липса на стандартизация; успехът му обаче е над 95% [72] и привидно липсата на неблагоприятни ефекти накара експертите да разследват употребата му при лечение на други хронични заболявания като IBD [73] и метаболитен синдром [74]. Тъй като нашето разбиране за съществената роля, която микробиотата гостоприемник играе при болести и имунитет, се увеличава, използването на манипулационни терапии с микробиота става по-разумно. Например, едно възможно бъдещо място за FT е използването на собствено съхранявано здраво столче на пациента за възстановяване на чревната му микробиота след лечение с антибиотик или поява на заболяване. Поради евтиния си характер, FT може да бъде особено благоприятен за популации, където скъпите лечения не са лесно достъпни.

Заключения

Взаимодействията между различни диетични фактори и чревни микроби могат да доведат до дисбиоза, която проявява отчетливи имунни реакции в гостоприемника, което води до по-висока чувствителност към различни стомашно-чревни и системни заболявания. Възстановяването и поддържането на здрава чревна микробиота може да бъде ефективно, евтино и безопасно лекарство срещу тези заболявания.

Признание

D.L.G. се финансира чрез безвъзмездни средства от Фондацията на Крон и Колит в Канада, Съвет за природни науки и инженерни изследвания и Обществото за осведоменост за образованието по чревни болести.

Декларация за оповестяване

Авторите не декларират конфликт на интереси. Написването на тази статия е подкрепено от Нестле Институт по хранене.