Ейми М. Ведин

1 Център за ендокринология, диабет и метаболизъм, Катедра по педиатрия, Медицинско училище Кек към USC и Детска болница Лос Анджелис

серумен

Памела Гарсия-Филион

2 Центърът за зрение, Катедра по офталмология, Медицинско училище Кек към USC и Детска болница Лос Анджелис

3 Отдел по биостатистика, Катедра по превантивна медицина, Медицинско училище Кек към USC

Касандра Финк

2 Центърът за зрение, Катедра по офталмология, Медицинско училище Кек към USC и Детска болница Лос Анджелис

Марк Борхърт

2 Центърът за зрение, Катедра по офталмология, Медицинско училище Кек към USC и Детска болница Лос Анджелис

4 Изследователски институт Сабан на детската болница Лос Анджелис

Мичъл Е. Гефнер

1 Център за ендокринология, диабет и метаболизъм, Катедра по педиатрия, Медицинско училище Кек към USC и Детска болница Лос Анджелис

4 Изследователски институт Сабан на детската болница Лос Анджелис

Резюме

Предистория/Цели

По-голямата част от децата с хипоплазия на зрителния нерв (ONH) развиват хипопитуитаризъм и много от тях също затлъстяват. Тези свързани състояния са основна причина за заболеваемост и вероятно се дължат на дисфункция на хипоталамуса. Тъй като лека хиперпролактинемия често се проявява при пациенти с нарушения на хипоталамуса, ние изследвахме дали хиперпролактинемия е била налична при деца с ОНХ през първите три години от живота и дали е маркер за хипопитуитаризъм и/или затлъстяване.

Методи

Данните бяха анализирани ретроспективно от регистърно проучване на деца с ОНХ. Първоначалният серумен пролактин е получен преди 36-месечна възраст (n = 125) и сравнен с хипофизната функция и индекса на телесна маса (ИТМ) на 5-годишна възраст.

Резултати

Седемдесет и два процента от пациентите имат повишен първоначален серумен пролактин и 60% имат хипопитуитаризъм. Повишен първоначален пролактин е свързан с хипопитуитаризъм (OR 2.58; 95% CI 1.16, 5.73), по-специално с дефицит на растежен хормон (OR 2.77; 95% CI 1.21, 6.34). Тридесет и един процента от субектите са имали ИТМ ≥85-та% иле, но това не корелира с първоначалната хиперпролактинемия.

Заключения

Ранната хиперпролактинемия корелира с наличието на хипопитуитаризъм при деца с ОНХ, но не е надежден прогноз за хипопитуитаризъм. Освен това хиперпролактинемията не предсказва бъдещо излишно тегло.

ВЪВЕДЕНИЕ

Хипоплазия на зрителния нерв (ONH), с разпространение 10,9 на 100 000, е призната през последните 30 години като основна причина за вродена слепота [1–3]. Рядко се случва изолирано, но по-често се проявява с редица системни съпътстващи заболявания, за които се смята, че са свързани с хипоталамусната дисфункция [4-8]. Най-често срещаният от тях е хипопитуитаризмът, който може да причини значителна заболеваемост в тази популация. В нашето предишно проучване на 47 последователни субекта с ONH, разпространението на ендокринопатиите е 72%.

Понастоящем няма добри клинични или биохимични маркери, които точно да предскажат кои деца ще развият ендокринопатии на фона на ONH. Наличието на ендокринопатия в нашето предишно проучване не е свързано с никакви рентгенологични аномалии и по този начин невровизуализацията не може да се използва за прогнозиране на хипопитуитаризъм при деца с ОНХ [4]. Хипопитуитаризмът може да се развие по всяко време през първите години от живота и обикновено се диагностицира или от наличието на симптоми (по-късно в хода на заболяването), или чрез скринингови тестове, направени по преценка на лекуващия лекар. По този начин пациентите с ОНХ могат да изпитат здравните последици от хормонална аномалия, преди тя да бъде диагностицирана и лекувана, подчертавайки необходимостта от по-добра прогностична стратегия при тези деца.

Хипоталамусната дисфункция може също да се прояви като затлъстяване. В предходно проучване 44% от пациентите с ОНХ са имали индекс на телесна маса (ИТМ) ≥85-и персентил на възраст 5 години [4]. Затлъстяването може да се дължи на хипоталамусната дисфункция, включваща центрове за апетит/ситост на страничните хипоталамусни и вентро-медиални ядра. В допълнение, затлъстяването е приписано на свързани ендокринопатии като дефицит на растежен хормон (GH) и/или хипотиреоидизъм. Нарушението на зрението и/или забавяне на развитието могат също да допринесат за високото разпространение на затлъстяването при деца с ОНХ [9,10]. Не е известно дали маркерите за хипоталамусна дисфункция могат да служат като предиктори за затлъстяване при деца с ОНХ.

Лека хиперпролактинемия може да възникне при пациенти с хипоталамусна и/или дисфункция на стъблото на хипофизата [11] и често се наблюдава при пациенти с ОНХ [4,6]. Значително повишени нива на пролактин, наблюдавани при пациенти с пролактиноми, са свързани с наддаване на тегло и затлъстяване както при възрастни [12–14], така и при деца [15,16]. Има много предложени механизми за опит за обяснение на тези открития, като намален допаминергичен тонус и лептинова резистентност [13,17], но патофизиологията остава неясна. Няма големи проучвания, изследващи връзката между лека хиперпролактинемия и хипоталамусна дисфункция и/или затлъстяване при деца с ОНХ.

Целите на това проучване бяха да се изследва дали повишените серумни нива на пролактин, измерени преди 3-годишна възраст, са маркер за хипопитуитаризъм и/или затлъстяване (ИТМ ≥85-та% иле) при деца с ОНХ, използвайки проспективно събрани данни.

МЕТОДИ

През 1992 г. е създаден регистър на ONH за събиране на проспективни офталмологични, ендокринологични и невропсихологични данни за субекти с ONH. Клиничните данни от 262 субекта включват тази текуща база данни и включват цялостно ендокринно тестване по време на записването в проучването (≤ 36 месеца) (включително измервания на пролактин, IGF-I, IGFBP-3, кортизол, TSH и свободен тироксин); допълнителни ендокринни данни, събрани от лекуващи ендокринолози; и повторете тестване на функцията на щитовидната жлеза и тестове за стимулиране на глюкагон GH. Субектите се проследяват в този регистър до 5-годишна възраст. Подробностите за методологията на изследване на този регистър са описани на друго място [4,5]. Проучването е одобрено от Комитета по клинични изследвания на Детската болница в Лос Анджелис.

Данните от регистъра за серумните нива на пролактин, ендокринологичните и ауксологичните резултати и неврорадиографските находки са абстрахирани за това проучване. Включени са субекти с първоначално ниво на серумен пролактин до 2008 г. и известен хипофизен статус (или хипопитуитаризъм, диагностициран по всяко време, или потвърден нормални хипофизни хормони на 5-годишна възраст). Серумните нива на пролактин са измерени при или преди първоначалното посещение на проучването (≤ 3 години) и, ако са направени при първоначалното посещение на изследването, са получени под седация с хлорален хидрат. В допълнение, наскоро пациентите са имали повторни измервания на нивата на пролактин по време на техния тест за стимулиране на глюкагон или по преценка на техния първичен ендокринолог. Препращащите лаборатории и анализи, използвани за анализи, варират в зависимост от това дали лабораторните тестове са взети като част от учебно посещение или от основния ендокринолог. По този начин хиперпролактинемията се определя като над горната граница на лабораторно определения нормален диапазон за възрастта. Хипопитуитаризмът се определя като предписване на хормонално заместване (GH, лево-тироксин, хидрокортизон и/или десмопресин) и/или като субнормално стимулирано пиково ниво на серумния GH (th и 95-ти процентил (≥1,4 SDS) и затлъстяването се определя като ИТМ ≥95-и персентил (≥2,1 SDS).

Данните бяха анализирани с помощта на Stata 11.0 (College Station, TX), за да се изследва връзката на първоначалния серумен пролактин с документиран хипофизен статус и ИТМ SDS. Използвани са обобщени статистически данни със средни стойности и 5-ти и 95-ти процентил, ако не са нормално разпределени. Сравненията между групите бяха извършени чрез хи-квадрат и t-критерия на Student или, ако са непрекъснати променливи, чрез корелацията на Пиърсън. Непараметричните аналози бяха използвани, когато е подходящо. Съотношенията на коефициентите (OR) и 95% доверителните интервали (CI) бяха изчислени с помощта на логистична регресия. Статистическата значимост беше определена като алфа от 0,05, с двустранни алтернативни хипотези.

РЕЗУЛТАТИ

Повторно ниво на пролактин в по-напреднала възраст (44,4 ± 20,1 месеца) е налице при 52,8% от пациентите. Нивата на пролактин остават нормални при всички пациенти с нормално първоначално ниво на пролактин (n = 12) и нормализирани при 61% (33/54) от пациенти с първоначално повишено ниво на пролактин. Няма разлика в първоначалните нива на пролактин между тези с персистираща хиперпролактинемия (38,8 ± 14,8 ng/ml) и тези, които се нормализират (39,3 ± 16,7 ng/ml; p = 0,916). Субектите с персистираща хиперпролактинемия са по-склонни да имат хипопитуитаризъм (81% срещу 55%; p = 0,048) и GHD (76% срещу 50%; p = 0,05) от тези, които се нормализират.

Налични са данни за ИТМ на възраст 5 години (59,6 ± 5,5 месеца) за 112 субекта (89%); 31% са с наднормено тегло, а 20% са с наднормено тегло. Затлъстяването не корелира с повишен първоначален пролактин (р = 0,439); не е имало връзка между тези с (p = 0,715) и без (p = 1,00) дефицит на GH. Медианата на ИТМ SDS е по-висока сред субектите с повишен първоначален пролактин (1,01; -1,25; 3,26) в сравнение с тези с нормален пролактин (0,39; -1,1, 2,82), въпреки че това се доближава само до статистическа значимост (р = 0,091). Устойчивата хиперпролактинемия не е свързана с ИТМ SDS (p = 0,589). Имаше статистически значима разлика в медианата на ИТМ SDS между тези с (1,14; -1,25, 3,26) и без дефицит на GH (0,39; -1,1, 2,59) (p = 0,010).

ДИСКУСИЯ

Хипопитуитаризмът и затлъстяването се срещат често при деца с ОНХ и в момента е трудно да се предскаже кои деца с ОНХ ще развият тези съпътстващи заболявания. Общоприето е, че хиперпролактинемията е маркер на прекъсната сигнализация между хипоталамуса и хипофизата, но това е първото проучване, което показва, че повишените първоначални серумни нива на пролактин могат да бъдат потенциален маркер за хипопитуитаризъм при деца с ОНХ.

Хипопитуитаризмът е най-рядко срещан сред тези с първоначално нормално ниво на серумен пролактин (44%; n = 15/34). Разпространението на хипопитуитаризма е по-високо (66%) сред тези с първоначално повишен пролактин, което съответства на 2,5 пъти по-голяма вероятност за хипопитуитаризъм. Разпространението на хипопитуитаризма е най-високо (81%) при тези с постоянно повишен пролактин. Повишеният серумен пролактин е специфичен за дефицита на GH в това проучване, което вероятно отразява преобладаването на дефицит на GH в ONH.

Това проучване потвърждава високото разпространение на затлъстяването (20%) на възраст 5 години при деца с ОНХ, което е значително по-високо от докладваното разпространение в страната от 10,4% (p Patel L, McNally RJQ, Harrison E, Lloyd IC, Clayton PE. Географско разпределение на хипоплазия на зрителния нерв и септооптична дисплазия в северозападна Англия. J Pediatr. 2006; 148: 85–88. [PubMed] [Google Scholar]