Резюме

Заден план

Лактозната непоносимост (LI) е често срещано стомашно-чревно състояние, което се дължи на невъзможността за смилане и усвояване на диетичната лактоза. Лактозата изисква хидролиза от ензима лактаза в D-глюкоза и D-галактоза, преди да може да се абсорбира. Около 70% от населението на света страда от LI поради генетично програмиран постепенен спад в експресията на лактаза след отбиване, така наречената лактазна непостоянност (LNP) [1, 2]. Въвеждането на млечно животновъдство и редовната консумация на краве мляко преди повече от 5000 години избра хора, които толерираха храни, съдържащи лактоза след ранно детство [3]. Геномиката на населението предполага, че способността за усвояване на лактоза след ранна детска възраст (т.е. персистиране на лактазата) се е появила около времето на евразийската бронзова епоха (3000–1000 г. пр. Н. Е.) [4]. Докато редовното поглъщане на мляко и ферментирали млечни продукти вероятно е подобрило хранителния статус на индивидите, остава неясно дали други клинични ползи са насърчили генетичния подбор на персистиране на лактазата [1].

LI се проявява с леки до умерени стомашно-чревни симптоми, включително коремна болка, метеоризъм и диария. Деца под 5 години обикновено могат да понасят лактоза, тъй като първичната LI рядко се проявява клинично в тази възрастова група [5, 6]. Въпреки това, в региони с високо разпространение на първична LI, приемът на продукти на основата на краве мляко може да бъде ненужно ограничен. Поради приликите в клиничните симптоми на стомашно-чревния CMA и LI, съществува постоянно диагностично объркване - не само от родителите, но и сред здравните специалисти [7,8,9]. Докато преходната малабсорбция на лактоза след гастроентерит е сравнително честа при деца под 2 години [10, 11], по-трайните симптоми, дължащи се на ентеропатия на кравето мляко, често не се разпознават [12] и могат да бъдат неподходящо лекувани с протеин от краве мляко без лактоза съдържаща формула [7]. Следващата статия има за цел да предостави преглед на физиологията, клиничната картина, диференциалната диагноза и лечението на LI. Той също така ще разгледа няколко често срещани заблуди относно ЛИ при кърмачета и малки деца.

Физиология на абсорбцията на лактоза

Лактозата (β-галактозил-1,4 глюкоза) е основният въглехидрат в млякото при хора и бозайници. Човешкото мляко съдържа около 7,5 g/100 ml лактоза, в сравнение с около 5 g/100 ml в кравето мляко и друго мляко от бозайници [13]. Кърменото бебе обикновено е в състояние да усвои около 60–70 g лактоза на ден, еквивалентно на един литър кърма. Малките бебета не усвояват цялата погълната лактоза от майчиното мляко (физиологична малабсорбция на лактоза). Малабсорбираната лактоза се ферментира в дебелото черво до мастни киселини с къса верига (SCFA), водород (H2), въглероден диоксид (CO2) и метан (CH4). Малабсорбираната лактоза също се превръща в млечна киселина от ентерични бактерии (Streptococcus lactis и други) [14].

Лактаза

Лактаза-флоризин хидролаза, обикновено наричана лактаза, разделя лактозата на D-глюкоза и D-галактоза [15, 16]. Лактазата е член на семейството на бета-галактозидаза и се експресира само от зрели ентероцити, с най-висока експресия в средата на йеюнума [17]. Ензимът обхваща апикалната мембрана на зрели ентероцити и се състои от две идентични извънклетъчни 160 kDa полипептидни вериги, както и кратка интрацитоплазмена част [18].

Патофизиология на лактозната малабсорбция

Хората с LI абсорбират между 42 и 77% от погълнатата лактоза след доза от 12,5 g, в сравнение с 95% при персистиращи лактаза [19]. Клиничните прояви на LI се дължат на осмотичните измествания на течността в червата, както и образуването на газове и разтягането на червата. Това може да се прояви с коремна болка, метеоризъм и диария. Няколко фактора влияят върху това дали малабсорбираната лактоза ще причини стомашно-чревни симптоми, включително дозата, хранителната матрица, времето за преминаване през ороцекалите и ферментационната способност на фекалната микробиота. При лица с LI, продължаващото поглъщане на лактоза може да подобри диарията и метеоризма, дължащи се на пролиферацията на ферментиращи лактоза, неводородни бактерии (напр. Bifidobacteria) [20]. Диарията, дължаща се на LI, се появява главно при кърмачета и малки деца, тъй като тази възрастова група няма способността да компенсира чрез реабсорбция на дебелото черво. При по-големи деца, реабсорбцията на ферментационни продукти (напр. SCFA, лактат) намалява осмотичното натоварване и значително намалява диарията. Следователно диарията след по-малки количества мляко не трябва да се приписва само на LI и да се вземат предвид други медицински причини (напр. Не-IgE-медиирана CMA) [21].

Генетика и епидемиология на непоносимост към лактоза

Генът на лактазата е разположен на дългото рамо на хромозома 2 (регион 2q21) [22]. Експресията му се регулира от промоторен регион, разположен нагоре по веригата от гена. Максималната експресия на лактаза в ентероцитите се появява през първите месеци от живота и намалява след отбиването [23, 24]. При лица с LNP нивата на лактаза постепенно падат до около 10-25% в сравнение с тези на малките бебета поради намаляване на иРНК [6, 18].

Няколко единични нуклеотидни полиморфизми (SNP) са идентифицирани в промоторната област на гена на лактазата [25]. Най-често срещаният полиморфизъм, свързан с персистиране на лактазата при белите хора, се характеризира с промяна на C> T при 13910 базови двойки нагоре по веригата на гена на лактазата. Няколко други полиморфизми за устойчивост на лактоза са идентифицирани със специфични регионални разлики [26,27,28,29,30,31]. Докато генотипът C/C13910 е свързан с малабсорбция на лактоза, генотипите C/T и T/T се срещат при индивиди с персистентност на лактазата [2]. Хетерозиготите, носещи алела C/T, се различават по своя отговор на перорално натоварване с лактоза, в сравнение с генотипите C/C и T/T, което предполага междинен фенотип [32].

Постоянството на лактазата е често срещано при хора от Северна Европа, Западна Африка или Близкия изток. Очакваните цифри за разпространение на първичните LI поради LNP са 2–5% в Северна Европа (Скандинавия, Германия, Великобритания), 17% във Финландия и Северна Франция, около 50% в Южна Америка и Африка и между 90 и 100% в Югоизточна Азия [33]. При възрастните в Северна Америка процентите на LI варират според етническата принадлежност (79% от коренното население на Америка, 75% от афро-американците, 51% от испанците и 21% от кавказците) [6, 34].

Физиологични ползи от лактозата в кърмата

Лактозата в кърмата допринася значително за ежедневния енергиен прием на кърмачета. Поради необходимата хидролиза от лактаза има забавен и траен ефект върху нивата на кръвната глюкоза. Смята се, че лактозата в кърмата увеличава абсорбцията на калций [35]. Тъй като малките бебета не усвояват цялата лактоза от майчиното мляко, малабсорбираната лактоза действа като пребиотик [36]. Това е свързано с повишен брой на бифидобактериите и повишени концентрации на SCFA, които придават защитен ефект върху целостта на лигавицата на дебелото черво и имат благоприятен ефект върху ранното имунно развитие [37].

Определения и класификации

Важно е да се прави разлика между термините лактазна недостатъчност, лактозна малабсорбция и непоносимост към лактоза, които често се използват взаимозаменяемо. „Лактазен дефицит“ описва състоянието на намалена експресия на лактаза в сравнение с кърмачетата. „Лактозна малабсорбция“ показва, че не цялата погълната лактоза е абсорбирана и че някои са достигнали дебелото черво. „Лактозна непоносимост“ е клинично дефинирана като лактозна малабсорбция със свързани гастроинтестинални симптоми. Има четири основни клинични типа LI: развитие на лактазна недостатъчност, вродена лактазна недостатъчност (алактазия), нестабилност на лактазата (LNP) и вторична непоносимост към лактоза (Таблица 1).

Дефицит на лактаза в развитието

Лактазата е последната тънка чревна дизахаридаза, която се развива по време на вътрематочно развитие. При недоносени бебета (26–34 седмици гестация) активността на лактазата достига около 30% от тази на доносените деца (забавяне на зреенето) [23]. Когато започват кърмата или адаптираното мляко, недоносените деца могат да развият клинични признаци на малабсорбция на лактоза, когато са изложени на кърма или адаптирано мляко, които обикновено са преходни. Кокранов преглед, изследващ ролята на ентералната добавка на лактаза при антропометрични измервания и стомашно-чревни симптоми при недоносени бебета, не открива големи клинични ползи [38, 39].

Вроден дефицит на лактаза (алактазия)

Алактазия е рядко и тежко автозомно-рецесивно разстройство на новороденото бебе [40]. Състоянието се среща главно във Финландия и Западна Русия [41]. Кърмачета с водна диария, метеоризъм и неуспех да процъфтяват след започване на кърмене или адаптирано мляко. Това може да доведе до животозастрашаваща дехидратация или електролитен дисбаланс. Активността на лактазата или напълно липсва, или е много ниска, докато други дуоденални дизахаридази се откриват при нормални нива [42]. Чревният епител е хистологично нормален. Описани са няколко мутации в лактазния ген [41]. Рядко синдромите на чревна епителна дисплазия (напр. Заболяване с включване на микровили, туфинг ентеропатия) или дефекти в транспортера на SGLT-1 (напр. Вродена малабсорбция на глюкоза-галактоза) могат да имитират вроден дефицит на лактаза.

Непостоянство на лактазата

LNP (наричана още хиполактазия) е най-честата причина за LI. Докато намаляването на нивата на лактаза започва скоро след отбиването, симптомите обикновено не се проявяват преди 5-годишна възраст [43]. В индонезийско проучване разпространението на симптоматичната хиполактазия на 3-годишна възраст е 9,1%. Разпространението се е увеличило до 28,6% на 5 години и 73% на 12-14 години [44].

Вторична непоносимост към лактоза

Вторичният LI възниква в резултат на увреждане на вилусите на тънките черва и намалена експресия на лактаза. При малките деца най-честите причини за вторичен LI включват вирусен гастроентерит [10], лямблиоза [45], не-IgE-медиирана ентеропатия на кравето мляко [46], цьолиакия [47] и болест на Crohn [48]. Вторичният LI обикновено преминава в рамките на 1-2 месеца, в зависимост от основното нарушение на червата [49].

Клинично представяне

Клиничното представяне на LI се различава значително при кърмачета и по-големи деца. Симптомите обикновено се проявяват в рамките на 30–60 минути от поглъщането на храни, съдържащи лактоза. Бебетата с лактозна малабсорбция са по-склонни да развият диария в сравнение с по-големите деца и възрастните. Ниско фекално рН

Лабораторна диагностика

Диагнозата LI разчита на наблюдението на стомашно-чревни симптоми след поглъщане на храни, съдържащи лактоза, включително кърма, краве мляко или друго мляко от бозайници. Налични са няколко диагностични метода за потвърждаване на малабсорбцията на лактоза. При децата причините за вторичен LI винаги трябва да се вземат предвид при диференциалната диагноза.

Намаляване на захарите и рН в изпражненията

Измерването на общите и редуциращите захари в изпражненията е индиректен тест за малабсорбция на лактоза [53]. Освен лактозата, по този метод се откриват и други редуциращи захари (напр. Глюкоза, галактоза и фруктоза). Следователно тестът не е специфичен за LI. PH на изпражненията при кърмачета с LI обикновено е под 5,5 до 6,0. Трябва да се анализира течната част от пробата на изпражненията. До 0,25% от общите/редуциращите захари се считат за нормални. При малки кърмачета с физиологична малабсорбция на лактоза концентрациите могат да бъдат по-високи [54]. Тестът не се препоръчва при деца на възраст над 2 години поради честотата на фалшиво отрицателни резултати.

Изпитване на водород с лактоза

Дуоденални дизахаридази

Лактазата и други дуоденални дизахаридази (захараза, малтаза, изомалтаза) се измерват в дуоденални биопсии, които могат да бъдат получени по време на гастроскопия. В случаите на ентеропатия на кравето мляко или целиакия с увреждане на вилозите, концентрациите на лактаза обикновено се намаляват, докато нивата на захараза са достатъчни [47, 59]. При кърмачета с вродена алактазия лактазата е или много ниска, или напълно липсва, докато хистологичният вид на дванадесетопръстника е нормален [42].

Генетична диагноза на хиполактазия

Генетичното тестване позволява предсказване на хиполактазия, дори преди да са налице симптоми. Търговските анализи се основават на полиморфизма C> T13910, който е свързан с устойчивостта на лактазата при кавказците. Може да станат достъпни и тестове за други SNP. Клиничната полезност на този тест е противоречива, тъй като може да доведе до ненужно ограничаване на лактозата, преди да са налице симптоми.

Лечение на непоносимост към лактоза

При кърмачета с LI кърменето трябва да продължи. При кърмачета, хранени с адаптирано мляко, може да се посочи ограничено проучване на формула без лактоза, напр. след вирусен гастроентерит. При деца с персистираща диария след остър гастроентерит е доказано, че ограничаването на лактозата съкращава продължителността на стомашно-чревните симптоми [11]. Възможно е повторно въвеждане на лактоза-съдържаща формула или храни след 2–4 седмици, както се понася. При кърмачета с цьолиакия или друга тънкочревна патология може да се наложи ограничаване на лактозата, докато основното състояние не се разреши или не бъде адекватно лекувано. Това се отнася и за кърмачета с не-IgE-медиирана CMA и ентеропатия. При тези кърмачета често се толерира лактоза, съдържаща високоефективна честота, след като патологията на червата е изчезнала на хипоалергенна елиминационна диета [46].

При лица с LI храните, съдържащи лактоза, трябва да бъдат намалени, но не е необходимо да се елиминират напълно. Юноши и възрастни с хиполактазия понасят до 12-24 g лактоза дневно, ако се приемат в разделени количества. Консумирането на мляко по време на хранене и на разделени дози подобрява общата поносимост, тъй като забавя отделянето на лактоза в тънките черва. Диетичната лактоза се получава главно от прясно краве мляко и други млечни продукти на млечна основа (например кисело мляко, сладолед). Съдържанието на кисело мляко е по-ниско, отколкото в млякото поради разграждането на лактозата от бактерии, ферментиращи лактоза. Тъй като лактозата се намира главно във водната порция мляко, твърдото сирене съдържа само малки количества (0,1 до 0,9 g в 30 g твърдо сирене), а съдържанието на лактоза в маслото е незначително [21]. Някои лекарства съдържат лактоза като носител, но количествата рядко са достатъчни, за да бъдат клинично значими [60].

Лечение на бебета с вроден дефицит на лактоза (алактазия)

При кърмачета с вроден дефицит на лактаза майчиното мляко или лактоза-съдържаща формула причиняват постоянна водниста диария и провал в растежа. В тази ситуация кърменето обикновено не може да бъде продължително. Бебетата с вродена лактазна недостатъчност се нуждаят от промяна на формула без лактоза. Ако бъдат разпознати и лекувани рано, кърмачетата с вроден дефицит на лактаза постигат нормален растеж и развитие [61]. Ограничаването на лактозата трябва да продължи през целия живот. Въпреки това, по-големите деца и възрастните могат да понасят малки количества диетична лактоза, в зависимост от тежестта на заболяването.

Добавяне на лактаза

При деца и възрастни с LI е доказано, че пероралните лактазни добавки подобряват тежестта на стомашно-чревните симптоми след предизвикателство с лактоза [62, 63]. Погълнатата лактаза лесно се разгражда от стомашната киселина и се инактивира. Следователно лечението с лактаза при кърмачета е ефективно само ако се добавя към изцедено кърма или адаптирано мляко за няколко часа преди хранене [64].

Неподходящо използване на формула без лактоза или редуцирана лактоза при кърмачета с CMA

Неотдавнашно проучване в Северна Ирландия (2012–2014 г.) оцени моделите на предписване на адаптирано мляко при бебета с вероятно не-медиирана от IgE CMA. Проучването установи, че удебелената формула против регургитация, намалената с лактоза частично хидролизирана формула или формулите, съдържащи протеини от краве мляко, без лактоза, обикновено се предписват на бебета със симптоми, предполагащи не-IgE-медиирана CMA [7]. Проучването беше повторено след прилагането на активното образование и националните насоки за хранене [7]. След образователните интервенции употребата на EHF и AAF се е увеличила с 63%, докато използването на алтернативно лечение е намалено с 44,6%. Като цяло признаването на CMA се увеличи от 3,4% на 9,8% от лекуваните бебета. Това проучване демонстрира както необходимостта от обучение на доставчици на здравни услуги по CMA на стомашно-чревния тракт, така и ползата от образователни кампании и национални насоки за лечение.

Роля на широко хидролизирана формула с лактоза при кърмачета с CMA

Екстензивно хидролизираната формула (EHF), първата линия на лечение за кърмачета с CMA, първоначално е предназначена за лечение на малабсорбция. Поради тази причина EHF от ранно поколение обикновено са формули на базата на лактоза и къси пептиди с високо съдържание на триглицериди със средна верига (MCT). През последните години лактозата е добавена към екстензивно хидролизирана формула (EHF). Доказано е, че лактозата в хидролизирана формула увеличава абсорбцията на калций в сравнение с формула без лактоза [35]. Силно пречистената лактоза се понася добре от алергични бебета от краве мляко [65, 66]. Ограничаването на лактозата е оправдано при кърмачета с CMA само ако е налице ентеропатия с вторична лактазна недостатъчност (фиг. 1). Лактозата може предпазливо да се въведе отново след около 1-2 месеца, след като симптомите отзвучат и се възстанови активността на тънкочревната лактаза. Таблица 2 обобщава различните подтипове на IgE- и не-IgE-медиирана CMA във връзка с рестрикцията на лактоза.

стомашно-чревна

Клинично припокриване между алергия към краве мляко и непоносимост към лактоза