Майкъл Айзенщайн

Търсете този автор в:

начина живот

Кредит: Антоан Доре

Как изглежда здравата гора? Привидно процъфтяваща, зелена пустиня може да прикрие признаци на замърсяване, болести или инвазивни видове. Само еколог може да забележи проблеми, които биха могли да застрашат дългосрочното благосъстояние на цялата екосистема.

Изследователите на микробиома се борят със същия проблем. Нарушенията в общността на микробите, живеещи в човешките черва, могат да допринесат за риска и тежестта на множество медицински състояния. Съответно много учени са се превърнали в истински бактериални натуралисти, които се опитват да каталогизират изумителното разнообразие на тези коменсални общности. Около 500–1000 бактериални вида се намират в чревния тракт на всеки човек, заедно с неопределен брой вируси, гъбички и други микроби.

Бързият напредък в технологията за секвениране на ДНК ускори идентифицирането на тези бактерии, като позволи на изследователите да създадат „полеви водачи“ за видовете в човешките черва. „Започваме да усещаме кои са играчите“, казва Йерун Раес, биоинформатик от VIB, институт по природни науки в Гент, Белгия. „Но все още има значителна„ тъмна материя “.“

Понастоящем тези полеви ръководства имат ограничена употреба при разграничаването на здравословен микробиом от нездравословен. Част от проблема са потенциално огромните разлики между микробиомите на привидно здрави хора. Тези разлики възникват чрез сложна комбинация от фактори на околната среда, генетиката и начина на живот. Това означава, че относително фините разлики могат да имат несъразмерна роля при определяне дали даден индивид е относително здрав или с повишен риск от развитие на разстройства като диабет. Разбирането на клиничните последици от тези различия също е предизвикателство, като се имат предвид обширните взаимодействия между тези микроби и с техния гостоприемник, както и условията, в които този индивид живее. „Здравият микробиом на един човек може да не е здрав в друг контекст - това е сложна концепция“, казва Рут Лей, микробен еколог от Института за развитие на биологията Макс Планк в Тюбинген, Германия.

Изследователи като Лей се опитват да разберат по-добре силите, които оформят микробиома на човешките черва - както в модерната епоха, така и в еволюционната история. Възникващата картина показва, че дори и да няма нито един здравословен микробиом, има много възможности за начина ни на живот да пречи на правилната функция на тези сложни коменсални общности. И за да разберат как разпадането на тези екосистеми води до болести, изследователите ще трябва да преминат отвъд ръководствата за микробни полета и да започнат да дисектират как тези видове взаимодействат с техните домакини и помежду си.

Първият подарък на майката за новороденото е здравословно разпръскване на микроби. Някои се предават чрез кърмене и контакт кожа до кожа, но много микроби се придобиват по време на преминаването през родовия канал. Това означава, че ако бебето бъде родено чрез цезарово сечение, те може да пропуснат ценен бактериален стартов комплект. Тъй като най-ранните години на детето обикновено определят състава на чревната общност, който ще продължи през цялата зряла възраст, произтичащите от това смущения могат да имат сериозни дългосрочни последици за здравето. „Тъй като тези бебета растат, те имат по-голям риск от затлъстяване и от съвременни язви като диабет, алергии и астма“, казва Мария Глория Домингес-Бело, микробиолог от университета Рутгерс в Ню Брънзуик, Ню Джърси. В малко клинично проучване нейният екип установява, че обривите на новородени, доставени чрез секцио с течности от родовия канал на майка им, могат да помогнат за смекчаване на част от изгубеното микробно разнообразие 1. В ход са няколко по-големи проучвания за оценка на дългосрочните ползи за здравето.

Експозицията на околната среда в началото на живота също силно влияе върху микробиома на детето. Сюзън Линч, изследовател на микробиоми от Калифорнийския университет в Сан Франциско, изследва връзките между факторите на околната среда през детството и последващия риск от развитие на алергии и астма. Нейните открития показват, че новородените родители не трябва да се страхуват от малко мръсотия или козина. След наблюдение на кохорта от близо 1200 бебета, Линч и нейните колеги установяват, че кучето може да е най-добрият приятел на бебето, когато става въпрос за избягване на дихателни разстройства 2. „Единственият фактор, който дискриминира високо- от нискорисковите групи, е собствеността на кучетата“, казва Линч. Тя казва, че кучетата (и в по-малка степен котките) „увеличават разнообразието от бактерии и намаляват разнообразието от гъбички в къщите, където се отглеждат тези бебета“. Това откритие се съгласува с други изследвания, които показват, че възпитанието в селските райони или израстването във ферма може да доведе до по-богат чревен микробиом, който намалява риска от възпалителни респираторни заболявания спрямо децата, отглеждани в по-градска среда.

В определен момент по време на детството съставът на чревния микробиом обикновено спира да се променя - макар и точно когато е неясно. Проучване през 2012 г. изследва чревните микроби от индивиди в Малави, Венецуела и САЩ и открива поразителен модел 3. „С три вече не можете да различите бебетата от възрастните“, казва Домингес-Бело, който е съавтор на вестника. Тя обаче отбелязва, че има и доказателства, че микробиомът остава донякъде подлежащ на изменение и след тази точка. Ясно е, че до зряла възраст тази екосистема достига състояние на равновесие. „Много е стабилно“, казва Еран Сегал, изчислителен биолог от Научния институт на Вайцман в Реховот, Израел. „Виждаме промени, но вие все още ще изглеждате предимно подобни, дори в продължение на много години.“

Някои от промените, наблюдавани в зряла възраст, се дължат на околната среда и начина на живот. В проучване от 2018 г. на 1046 етнически различни възрастни, живеещи в Израел, Сегал демонстрира микробни различия, които нямат много общо с етническата принадлежност 4. „Приносът на околната среда може да представлява 20-25% от променливостта на микробиома“, казва Сегал. Наркотиците са очевиден източник на смущения и антибиотиците - взети умишлено за борба с инфекцията или неволно в преработени храни - могат да повлияят дълбоко на микробиотата. Дори лекарства, които нямат ясна роля в контролирането на бактериите, могат да причинят смущения. Raes отбелязва, че едно голямо европейско изследване на микробиома е объркано от неочаквани ефекти от лекарството за диабет метформин 5 .

Диетата също е мощно външно въздействие, дори ако точните механизми, чрез които тя оказва своите ефекти остават неясни. Едно проучване през 2018 г. установи, че имигрантите в Съединените щати от Тайланд са преживели поразителна „уестернизация“ на чревната си флора - трансформация, която поне отчасти може да се отдаде на приемането на диета в САЩ 6 .

Несъответстващи на съвременността

Промените, наблюдавани при имигрантите от Тайланд, бяха придружени от повишен риск от затлъстяване. Изследването не установява причинно-следствена връзка, но резултатите са в съответствие с все по-популярната хипотеза, че урбанизацията - и съвременният живот като цяло - може да бъде силно разрушителна за сплотените отношения, които са се развили между хората и техните микроби. „Предположихме, че западният микробиом на здравия човек е здрав микробиом“, казва микробиологът Джъстин Соненбург от университета Станфорд в Калифорния. Вместо това, той и други смятат, че пресичането на диета, антимикробни предпазни мерки и обща хигиена води до избиване на червата и че това нарушение може да допринесе за повишения риск от хронични заболявания в индустриализираните общества. „Тази комбинация от западна диета и изчерпан микробиом вероятно е довела до задушаващо възпалително състояние“, казва Соненбург.

Няколко проучвания установиха ясна разлика между микробиотата на градските популации и тези на коренното население, които водят традиционен начин на живот на аграри или събирачи на ловци, които по-скоро приличат на тези на ранните ни предци. Тези разлики изглежда се дължат главно на загубата на бактериално разнообразие, което може да бъде свързано с липсата на фибри в западните диети. Хадза, популация от събирачи на ловци, живеещи в Танзания, изяжда 100–150 грама диетични фибри на ден, казва Соненбург - десет пъти повече от типичен човек в САЩ. В резултат храносмилателните бактерии като тези, принадлежащи към рода Превотела, които могат да образуват до 60% от чревния микробиом в незападните популации, са много по-малко в Съединените щати. Екипът на Sonnenburg демонстрира как тези промени могат да се закрепят здраво в една популация само за няколко поколения 7. Мишки, колонизирани с човешка микробиота и хранени с диета с ниско съдържание на фибри, са загубили микробни видове, които са останали в мишките, хранещи се с високо съдържание на фибри. Когато на потомството на мишките с ниско съдържание на фибри диетата беше дадена диета с високо съдържание на фибри, загубата на вида беше обратима, но след четири поколения липсващите бактерии изчезнаха завинаги.

Израстването с куче в къщата увеличава разнообразието от бактерии, на които са изложени децата. Кредит: Рейчъл Портър/Гети

Катрин Амато, антрополог от Северозападния университет в Еванстън, Илинойс, се опитва да стигне до еволюционния корен на здравословен човешки микробиом, като изучава приматите, различни от човека, и проследява ефектите от промените в начина на живот и физиологията на човека. Като цяло, казва Амато, приликите в състава на микробиомите сред видовете примати са тясно картографирани с тяхната еволюционна свързаност. Но в сравнителен анализ за 2019 г. Амато установява, че компонентите на човешката микробиота (по-специално микробите от хора, живеещи в неиндустриализирани общества) не се отразяват толкова точно, колкото се очаква от тези на най-близките ни роднини - големите маймуни, шимпанзетата и бонобо 8. Вместо това микробиотата поразително приличаше на тези на бабуините - по-далечна връзка, но такава, която има начин на живот, по-подобен на този на ранните хора. „Повечето велики маймуни живеят в тропическите гори и се хранят с плодови диети,“ казва Амато, „но ние сме склонни да мислим за нашите предци като за живеещи в открити гори или местообитания в савана, и ядат всеядна диета - като павиани“. Това предполага, че диетичните и екологичните фактори са изиграли важна роля при формирането на човешкия микробиом.

Лей смята, че микробиомът предлага мощен механизъм за бързо адаптиране към промените в начина на живот - поне по отношение на нормалния ледников темп на еволюция. Всъщност нейната група е открила доказателства за микробиома адаптация в отговор на еволюцията на лактозна толерантност 9 и усвояването на диети с високо съдържание на нишесте - генетични адаптации, които са се появили само в определени популации през последните 10 000 години. Но ако промените се случат бързо, както се вижда от бързата индустриализация, настъпила през последните няколко века, исторически здравословната връзка между гостоприемника и микробиома може да стане дезадаптивна, тъй като се губят видове, на които тялото може да е еволюирало. „Антибиотиците и санитарните условия са ключови за контролирането на инфекциозните болести,“ казва Домингес-Бело, „но имат допълнителни, непредвидени последици от увреждането на нашите добри микроби.“

Виждайки гората

Въпреки че изследователите са разбрали по-добре как изглеждат микробиомите на човешките черва, те все още се борят да определят кои компоненти са от съществено значение за нашето благосъстояние. Един от проблемите е, че има твърде малко набори от данни, за да могат изследователите да извличат статистически стабилни връзки между микробиома и здравето или болестта. Segal прави сравнение с човешкия геном - само когато са налични много висококачествени последователности, той започва да предлага клинична стойност. „Вероятно има 30 милиона души, които са подложени на геномна последователност до днес, докато в микробиома има около 10 000 проби, публично достъпни“, казва той.

Този проблем се усложнява от географското пристрастие в данните за микробиомите. Освен няколко изследвания на избрани групи като Hadza, повечето данни са от САЩ, Европа и Китай. „Ние знаем много малко за вариациите на микробиомите в Африка, Югоизточна Азия и Южна Америка“, казва Рейс. Тази информационна празнина ще бъде особено важна за разбирането на степента на предлагания проблем с „липсващите микроби“ в индустриалния свят.

По-голям, по-глобален набор от данни би дал по-добре информирана отправна точка за широко разбиране на това как може да изглежда нормален микробиом при здрав индивид - и по този начин ще улесни разпознаването на свързаните с болестта смущения. Но изследователите също трябва да преминат отвъд проучванията, които просто оценяват корелацията въз основа на наличие или отсъствие на специфичен микроб при здрав индивид или човек с болест в определен момент от времето.

Сега има редица многогодишни надлъжни проучвания, които следят както здравето, така и микробиомния състав на много индивиди за продължителни периоди. Канадското проучване за надлъжно развитие на здравословни деца, например, наблюдава над 3400 деца в продължение на 5 години в опит да идентифицира фактори, които допринасят за състояния като астма и алергии. „Ако можем да видим, че промяната в микробиома предхожда клинична промяна, тогава може би можем да установим причинно-следствена връзка“, казва Сегал. Такива модели биха дали на клиницистите по-голяма увереност в потенциалната стойност на диагностичен резултат или интервенция и биха били безценни за изучаване на приноса на микробиома за хронични състояния, които се проявяват постепенно, като диабет.

Изследователите също правят своите бактериални преброявания по-подробни. Ранните микробиомни изследвания бяха ограничени от тесния кръг от чревни видове, които учените биха могли да отглеждат в лабораторията. Но огромните разходи за секвениране направиха възможно заснемането на подробни снимки на ДНК, извлечена от фекални микроби. Сега изследователите могат да надхвърлят видовото ниво, за да идентифицират щамове бактерии и дори геномни варианти в тези щамове. Sonnenburg, например, използва този подход, за да търси мутации, които могат да повлияят на метаболитната активност или хранителните предпочитания на различни чревни микроби.

Такива данни могат да предложат най-доброто отчитане на това колко добре се развива нашата вътрешна екосистема - по същество, инспектиране на почвата, водата и листата на гората, а не просто преброяване на дърветата. „Няма да има„ този “здравословен микробиом, както няма перфектен геном“, казва Сегал. „Може да има множество здравословни конфигурации.“ Тези профили на микробна активност могат да се окажат най-бързият път за валидиране на хипотези за микробиомната функция и дисфункция и да ускорят превръщането на откритията в клинични изпитвания. „Времето за наблюдение не е приключило, но мисля, че наистина е време да се премине към интервенции“, казва Рейс. „Можете да разберете система само ако я ударите добре и видите какво ще се случи.“

Природата 577, S6-S8 (2020)

Тази статия е част от Nature Outlook: Чревният микробиом, редакционно независима добавка, произведена с финансовата подкрепа на трети страни. Относно това съдържание.